[發(fā)明專利]可直接壓制的丙酸衍生物顆粒

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510140784.2
• 申請日: 2015-03-27
• 公開（公告）號: CN105168155A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·巴格池;M·K·烏佩拉
• 申請（專利權(quán)）人: 麥克內(nèi)爾-PPC股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/192;A61J3/00;A61K47/44;A61K47/14
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;王穎

本申請為部分繼續(xù)申請，其要求2013年3月8日提交的美國專利申請序列號13/789,797和2012年9月18日提交的美國臨時申請序列號61/702,392的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，所述申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有改善的流動特性和可壓制性的可直接壓制的丙酸衍生物顆粒。該可直接壓制的丙酸衍生物顆粒簡化了制造片劑的工藝。本發(fā)明也涉及制造該可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的方法；包含該可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的劑型；制造該劑型的方法；以及使用該劑型進行治療的方法。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及可直接壓制的丙酸衍生物顆粒，并且更具體地涉及包含可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的可直接壓制的丙酸衍生物組合物。本發(fā)明尤其可用于制造包含可直接壓制的丙酸衍生物化合物(諸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等)的劑型。

某些醫(yī)藥成分當(dāng)以咀嚼片劑、可吞咽的粉末/顆粒物、懸浮液和未包衣片劑施用時，除具有令人不悅的味道之外，還會在口和/或咽喉中產(chǎn)生灼熱感或搔癢感。風(fēng)味劑和甜味劑很難抑制這種咽喉灼熱感。盡管為了尋找消除這種灼熱的有效手段做了許多努力，但一直需要有效消除藥物灼熱感的方法，優(yōu)選地使灼熱能夠降低至使得可咀嚼的組合物能夠被提供的水平。

丙酸衍生物用于緩解由骨關(guān)節(jié)炎(由關(guān)節(jié)內(nèi)層斷裂引起的關(guān)節(jié)炎)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(由關(guān)節(jié)內(nèi)層腫脹引起的關(guān)節(jié)炎)引起的疼痛、敏感、腫脹和僵硬。它們也用于緩解輕度至中度的疼痛，包括月經(jīng)痛(發(fā)生在月經(jīng)期之前或期間的疼痛)。丙酸衍生物也用于退燒和緩解由頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)炎、月經(jīng)期、感冒、牙痛和背痛引起的輕度疼痛。例如，布洛芬(稱為NSAID的一類藥物中的丙酸衍生物)通過阻止身體產(chǎn)生引起疼痛、發(fā)燒和炎癥的物質(zhì)而起作用。

丙酸衍生物在攝取之后，在口和咽喉中具有令人不悅的灼熱感。為了抑制這種灼熱感，本領(lǐng)域中已提議了多個方法。

針對美國家用產(chǎn)品的日本專利申請91997-2949試圖通過僅提供一種布洛芬對映體來消除令人不悅的余味。該申請公開了將布洛芬從其外消旋混合物中分離以形成僅包含S(+)-布洛芬且基本上不含R(-)-布洛芬的口服藥物組合物。雖然這種方法可以提供更適口形式的布洛芬，但分離和隔離對映體是困難的。

授予McNeil-PPC,Inc.的美國專利5,320,855公開了通過用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉和月桂基硫酸鈉粒化并用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物將所得的顆粒物包衣來掩蓋布洛芬味道的方法。雖然味道得到了改善，但這種方法不能完全消除與可咀嚼劑型中布洛芬相關(guān)聯(lián)的“咽喉灼熱”。

授予McNeil-PPC,Inc.的美國專利6,627,214和7,078,053公開了用于通過大體上提供相對于丙酸衍生物劑量約50至約150重量百分比的量的富馬酸來抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的灼熱感的方法。雖然富馬酸能夠有效降低灼熱感，但成比例較高水平的富馬酸可提升酸味水平，這使得方便的劑型(諸如快速溶解片劑和咀嚼片劑)不太適口。另一種方法是用水狀膠質(zhì)和富馬酸將布洛芬顆粒包衣以便最小化對咽喉黏膜的刺激，如授予Gergely等人的美國專利4,762,702中所公開的。由于水狀膠質(zhì)的親水性，它們在攝取時允許水快速吸收到藥物顆粒中，其缺點在于降低包衣的灼熱掩蓋效果。另外的方法是將酸化合物(諸如富馬酸)與用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含不溶于酸性環(huán)境但溶于pH5或更高pH下的聚合物，如授予EurandInternational，SpA的美國專利5,409,711中所公開的。

授予Shen的美國申請20080113021公開了能夠咀嚼的或吞咽之前在口腔中崩解的劑型，其包含：含有丙酸衍生物(諸如布洛芬)和掩味有效量的水溶性酸的多種顆粒，所述水溶性酸在20℃下具有大于約10g/100mL水的溶解度；和包含酸的基質(zhì)，所述酸在20℃下具有小于約5g/100mL水的溶解度。

授予FuiszTechnologiesLtd.的美國專利6,117,452公開了微球體，其包含甘油基單硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基棕櫚酰硬脂酸酯的組合。該參考文獻公開了能夠易于治療(例如帶有掩味和/或控釋的包衣)的微球體。

授予McNeil-PPC,Inc.的美國專利5,405,617公開了用于在不使用有機和/或揮發(fā)性溶劑的情況下制備藥物基質(zhì)的方法，所述方法包括：將掩味量的脂族或脂肪酸酯熔融；將至少一種藥物活性物質(zhì)與已熔融的脂族或脂肪酸酯混合；以及硬化該摻和物。