[發(fā)明專利]一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510129320.1
• 申請(qǐng)日: 2015-03-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104844588B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭繼宇;孫長(zhǎng)山;孫鐵民;李為理;張文濤;于曜熒;王世杰;秦培紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧上藥好護(hù)士藥業(yè)（集團(tuán)）有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14
• 代理公司: 沈陽(yáng)利泰專利商標(biāo)代理有限公司 21209
• 代理人: 劉忠達(dá)

一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺，能作為研究，并控制利伐沙班的對(duì)照品，且制備方法簡(jiǎn)便，原料易得。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C₂₅H₂₄CL₂N₄O₄S₂，分子量為610.5。本發(fā)明的利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺，能作為監(jiān)控利伐沙班雜質(zhì)的對(duì)照品。本發(fā)明的利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的合成方法，操作簡(jiǎn)單，具有很好的實(shí)用性，能夠產(chǎn)生較好經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的合成方法。

背景技術(shù)

利伐沙班( rivaroxaban，2)，是由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)口服Xa 因子直接抑制劑，臨床主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的靜脈血栓，2008年在加拿大和歐盟上市，2009年在中國(guó)上市。

利伐沙班化學(xué)名為：化學(xué)名為5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：

2

為研究并控制利伐沙班的質(zhì)量，需要制備其有關(guān)物質(zhì)作為對(duì)照品。根據(jù)利伐沙班的結(jié)構(gòu)特征和Straub 等于 2001 年在題名Substituted oxazolidinones and their usein the field of blood coagulation 的歐洲專利WO0147919 中公開(kāi)的合成工藝可能會(huì)有幾種雜質(zhì)，報(bào)道一些雜質(zhì)合成方式，但未見(jiàn)二胺的結(jié)構(gòu)和合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的結(jié)構(gòu)，能作為研究并控制利伐沙班的對(duì)照品。

本發(fā)明的另一目的，是提供一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的合成方法，該方法操作簡(jiǎn)便，原料易得，二胺具有很好的實(shí)用性。

一、利伐沙班相關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式：

分子量：610.5

分子式：C₂₅H₂₄Cl₂N₄O₆S₂。

二、一種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)二胺的合成方法，包括下述步驟：

（1）化合物3 2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的合成：

在雙口瓶中加入利伐沙班原料藥，依次緩慢加入6倍體積量的冰醋酸、1倍體積量的水和3倍體積量的35%的濃鹽酸。攪拌下加熱至60℃，反應(yīng)液逐漸溶解，保溫反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，過(guò)濾。濾餅用異丙醇打漿洗2次，即得白色固體，備用；

（2）化合物5 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成：

在雙口瓶中加入化合物5-氯噻吩-2-甲酸，加入一滴吡啶做催化，緩慢加入氯化亞砜，其中氯化亞砜與5-氯噻吩-2-甲酸的投料比在1:1~1:3之間，攪拌下加熱至80℃，固體逐漸溶解，保溫反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去多余的氯化亞砜，即得淺黃色油狀液體；

（3）化合物6 2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成：