[發明專利]一種利伐沙班相關物質二胺的合成方法

有效

• 申請號: 201510129320.1
• 申請日: 2015-03-24
• 公開（公告）號: CN104844588B
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 鄭繼宇;孫長山;孫鐵民;李為理;張文濤;于曜熒;王世杰;秦培紅
• 申請（專利權）人: 遼寧上藥好護士藥業（集團）有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 沈陽利泰專利商標代理有限公司 21209
• 代理人: 劉忠達

1.一種利伐沙班相關物質二胺的合成方法，其特征在于包括下述步驟：

（1）化合物3 2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的合成：

在雙口瓶中加入利伐沙班原料藥，依次緩慢加入6倍體積量的冰醋酸、1倍體積量的水和3倍體積量的35%的濃鹽酸，攪拌下加熱至60℃，反應液逐漸溶解，保溫反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用異丙醇打漿洗2次，即得白色固體，備用；

（2）化合物5 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成：

在雙口瓶中加入化合物5-氯噻吩-2-甲酸，加入一滴吡啶做催化，緩慢加入氯化亞砜，其中氯化亞砜與5-氯噻吩-2-甲酸的投料比在1:1~1:3之間，攪拌下加熱至80℃，固體逐漸溶解，保溫反應3小時，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去多余的氯化亞砜，即得，為淺黃色油狀液體；

（3）化合物6 2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成：

在三口瓶中加入步驟（1）制備的化合物3，用3~10倍體積的二氯甲烷溶解，加入2~6倍摩爾量的三乙胺，冷卻至-20℃~0℃，緩慢滴加1~3倍摩爾量的5-氯噻吩-2-甲酰氯，保持低溫反應1~5小時，然后升至室溫，反應1~5小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取2~6次，合并二氯甲烷相，減壓回收溶劑，得淡黃色固體；

（4）化合物7 2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酰氯的合成：

在雙口瓶中加入步驟（3）制備的化合物6，加入二氯甲烷溶解，加入一滴吡啶和0.5~4倍摩爾量的氯化亞砜，回流反應3小時，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去二氯甲烷和多余的氯化亞砜即得，為棕黃色油狀液體；

（5）利伐沙班相關物質二胺的合成

用二氯甲烷萃取40%甲胺的水溶液，得到的二氯甲烷相干燥后置于三口瓶中其中甲胺的量為大過量，冷卻至-20℃~0℃，將步驟（4）制備的將化合物7按照重量體積比為2~7倍的比例溶于二氯甲烷中制成二氯甲烷溶液，將該加二氯甲烷溶液緩慢滴加至三口瓶中，保持低溫反應1~5小時，然后升至室溫，反應1~5小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取2~6次，合并二氯甲烷相，旋干得到淡黃色固體，將該固體經過柱色譜純化，得到利伐沙班相關物質二胺的純品，其分子式：C25H24CL2N4O6S2，分子量為610.5。