[發(fā)明專利]一種更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的處理方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510099061.2
• 申請日: 2015-03-06
• 公開（公告）號: CN104761552A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳敖;盧兵;孫永康;馬立新;沈娟
• 申請（專利權(quán)）人: 常州康麗制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 常州市維益專利事務(wù)所 32211
• 代理人: 王凌霄

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)回收技術(shù)領(lǐng)域，尤其是將更昔洛韋縮合物異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為更昔洛韋縮合物的方法。

背景技術(shù)

更昔洛韋為核苷類抗病毒藥,可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國Syntex公司推出，于1988年批準(zhǔn)上市，為治療巨細(xì)胞病毒感染的首選藥物。在國外，更昔洛韋的適應(yīng)證為免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發(fā)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期治療，亦可用于接受器官移植的患者預(yù)防巨細(xì)胞病毒血清試驗陽性艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細(xì)胞病毒疾病。國內(nèi)注射用更昔洛韋仿制藥的產(chǎn)品說明書所明確的適應(yīng)證，除免疫功能低下患者、巨細(xì)胞視網(wǎng)膜炎的預(yù)防和治療外，還適用于乙肝、帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。我國目前上市劑型主要為粉針劑，也有少量口服制劑。

更昔洛韋縮合物(又名：三乙酰更昔洛韋)化學(xué)名為9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鳥嘌呤，是更昔洛韋的高級中間體，經(jīng)一步水解反應(yīng)即可得到更昔洛韋；另外，也可以用更昔洛韋縮合物為起始原料來制備鹽酸纈更昔洛韋。

更昔洛韋縮合物一般是通過二乙酰基鳥嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)得到，而在二乙酰基鳥嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)時會有7-位異構(gòu)體副產(chǎn)物生成，反應(yīng)式如下：

更昔洛韋縮合反應(yīng)體系中，更昔洛韋縮合物異構(gòu)與更昔洛韋縮合物之間的比例存在一個大約為35:65的動態(tài)平衡關(guān)系，即由二乙酰基鳥嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷制備更昔洛韋縮合物過程中會產(chǎn)生約35％的更昔洛韋縮合物異構(gòu)體。目前已有很好的分離技術(shù)，可以得到純度較好的更昔洛韋縮合物。

對于分離出來的更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的利用，目前主要是將其加到縮合反應(yīng)體系中，使反應(yīng)平衡向有利于生成更昔洛韋縮合物的方向移動，以提高更昔洛韋縮合物的收率。但由于更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的累積量會越來越多，而向縮合反應(yīng)體系中加入更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的量不可能無限制的增加，因此，開發(fā)一種更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的處理方法是當(dāng)前要研究的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：提供一種簡單易行、易于工業(yè)化應(yīng)用的更昔洛韋縮合物異構(gòu)體處理方法，以降低更昔洛韋縮合物的原料成本，減少環(huán)境污染。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的處理方法，該方法包括以下步驟：

(1)將更昔洛韋縮合物異構(gòu)體、對甲苯磺酸和溶劑一投入反應(yīng)瓶，加入催化劑，保溫攪拌反應(yīng)；

(2)反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮掉溶劑一得殘留物一，加入甲醇溶解殘留物一，然后冷卻結(jié)晶；

(3)過濾，濾液減壓濃縮得殘留物二，用混合溶劑溶解殘留物二，然后冷卻結(jié)晶；

(4)過濾，濾餅用溶劑二打漿；

(5)過濾，烘干，得更昔洛韋縮合物。

進(jìn)一步，所述步驟(1)中的對甲苯磺酸的用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的4～6％；溶劑一是指甲酰胺、DMSO或DMF中的一種；溶劑一用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的3～5倍量；催化劑是指乙酸酐或丙酸酐；保溫溫度范圍為100～150℃；保溫時間為30～60h。

進(jìn)一步，所述步驟(2)中甲醇的用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的6～10倍量；結(jié)晶溫度為15～35℃；結(jié)晶時間為2～4h。

進(jìn)一步，所述步驟(3)中所得殘留物二的主要成分為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體，含有部分更昔洛韋縮合物；混合溶劑是指甲醇與甲苯的混合液或者乙醇與甲苯的混合液，混合比例為1：4～1：8；混合溶劑用量為所投更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的4～6倍量；結(jié)晶溫度為0～15℃；結(jié)晶時間為1～3h。

進(jìn)一步，所述步驟(4)中的溶劑二是甲醇、乙醇或丙酮中的一種；溶劑二用量為所投更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的4～6倍量；打漿過程為在50～60℃之間攪拌30～90min，然后冷卻到5～15℃之間攪拌30～90min。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述步驟(1)中的對甲苯磺酸的用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的5％，溶劑一是DMF，溶劑一用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的4倍量；催化劑是乙酸酐；保溫溫度范圍為120～130℃；保溫時間為45h。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述步驟(2)中甲醇的用量為更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的8倍量；結(jié)晶溫度為20～25℃；結(jié)晶時間為3h。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述步驟(3)中混合溶劑混合比例是1:6；混合溶劑用量為所投更昔洛韋縮合物異構(gòu)體的5倍量；結(jié)晶溫度為5～10℃；結(jié)晶時間為2h。