[發明專利]一種2?噻吩乙酸的清潔生產工藝

有效

• 申請號: 201510098921.0
• 申請日: 2015-03-06
• 公開（公告）號: CN104725345B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 易先君;張建林;劉文瑞;姚剛;馬韻升
• 申請（專利權）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種2-噻吩乙酸的清潔生產工藝。

背景技術

2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，被廣泛應用于醫藥、農藥、染料、高分子助劑等。在醫藥領域，噻吩乙酸是合成頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶、頭孢西丁等抗生素的重要中間體。近年來，國外又用2-噻吩乙酸研制出許多新的頭孢菌素抗生素，如頭孢三唑、頭孢尼特羅和呋煙腙等。抗生素作為治療細菌感染性疾病的主要藥物，是目前世界上應用最廣、發展最快、品種最多的一類藥物，具有較剛性的需求。因而，2-噻吩乙酸市場前景廣闊。

目前，制備2-噻吩乙酸有兩條成熟的工藝路線。其一是以噻吩為原料，經氯甲基化后，再與氰化鈉反應、水解得到產品。該工藝成本低，是國內普遍采用的方法。但該工藝有兩個致命的缺點：第一，中間體氯甲基噻吩非常不穩定，不易采用大規模裝置分離提純得到，反應處理不當易產生爆炸危險；第二，反應過程需使用劇毒物質氰化鈉；對此，任小亮等人提出在有機溶液中反應，提高氯甲基噻吩的穩定性，采用三甲基氰硅烷替代氰化鈉降低原料毒性(CN201410266507)；但三甲基氰硅烷也屬于劇毒物質，對環境、人體危害很大。

另一條制備2-噻吩乙酸的成熟工藝是采用噻吩為原料，經乙酸酐乙酰化制備2-乙酰噻吩，然后與胺類物質反應，經Willgerodt重排制備得到酰胺，再水解、酸化得到產品(JACS,1946,68(10)：2025–2029)。此工藝不使用劇毒物質，環保性好，是國外主要采用的工藝。但此工藝條件比較苛刻，如2-乙酰噻吩與氨水反應制備酰胺時需要1～1.4Mpa的高壓和125～140℃的高溫。而且，此反應收率較低。

除上述兩種方法以外，2-噻吩乙酸還可通過噻吩與乙醛酸反應制備(CN200510047449)，或由2-乙酰噻吩經四乙酸鉛氧化重排，再水解制得(合成化學，2004，(4)：394-396)，此兩方法所用原料乙醛酸、四乙酸鉛不易制備。此外，孫彬采用瓊斯試劑氧化2-噻吩乙醇制備2-噻吩乙酸，反應條件溫和，過程簡單(CN201210492466)，但瓊斯試劑中的重金屬易污染環境，而且，反應的收率也不高(55％～65％)。

采用氧化方法將2-噻吩乙醇氧化是一種簡便、快捷的制備2-噻吩乙酸的方法，但通過前期的實驗發現，直接采用高錳酸鉀、次氯酸鈉等強氧化劑氧化2-噻吩乙醇時，2-噻吩乙醇發生氧化降解生成了2-噻吩甲酸，2-噻吩乙酸的生成量很小。當采用上述的瓊斯試劑氧化2-噻吩乙醇時，也有大量2-噻吩甲酸生成。由此可見，采用強氧化劑氧化時，易導致2-噻吩乙醇的降解，不能大量得到產品。當采用較弱的氧化劑如雙氧水、氧氣氧化2-噻吩乙醇時，由于氧化劑氧化性較弱，也得不到目標產品。因此，需要尋找一種具有中等氧化活性且反應條件溫和的氧化體系來氧化2-噻吩乙醇。

TEMPO是最近被廣泛研究的一種新的催化劑，它可調節NaClO等的氧化，提高反應選擇性，且反應條件溫和。目前，該氧化方法已被成功用于許多醇類化合物的氧化研究，如氧化淀粉制備羧甲基淀粉，但未見應用于2-噻吩乙酸的制備中。

發明內容

針對現有技術存在的諸多不足之處，本發明提供了一種反應條件溫和、環保的2-噻吩乙酸的制備方法，以2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或其衍生物為催化劑，2-噻吩乙醇被次氯酸鈉、亞氯酸鈉等氧化劑氧化制備2-噻吩乙酸；該工藝具有反應條件溫和，反應選擇性高(95％)、轉化率高(100％)、收率高(85％)等特點，且易于工業化操作。

本發明的具體技術方案是：

一種2-噻吩乙酸的清潔生產工藝，具體制備步驟如下：

(1)在反應器中分別加入2-噻吩乙醇、催化劑、乙腈、磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，反應器保溫至0～50℃，更優選采用20～40℃；

(2)然后向反應器中緩慢滴加氧化劑水溶液，1.5～2.5h滴加完畢，繼續反應3～5h后，加入亞硫酸鈉溶液，直至反應器中氧化劑被中和完全；

(3)加入NaOH溶液調節反應液至pH＝7～8，采用乙酸乙酯萃取出催化劑及未反應完全的原料，再采用HCl溶液調節反應液pH至1～2，采用乙酸乙酯萃取得到2-噻吩乙酸粗品；

(4)將粗品用石油醚重結晶即可得到2-噻吩乙酸純品；

所述2-噻吩乙酸制備方法中采用的催化劑為TEMPO、4-羥基TEMPO、4-氨基TEMPO、4-乙酰氨基TEMPO中的一種或其混合物，其結構式分別如下：