[發(fā)明專利]一種頭孢洛寧的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510096301.3
• 申請日: 2015-03-04
• 公開（公告）號: CN104725403B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發(fā)明（設計）人: 孫振;蘇玉輝;王秀龍;劉全才;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37219
• 代理人: 朱家富

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一種頭孢洛寧的制備方法，具體地說，涉及由頭孢噻吩酸合成頭孢洛寧的制備方法，屬于獸藥合成技術(shù)領域。

背景技術(shù)

頭孢洛寧，中文別名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1-吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。該藥屬于長效廣譜抗生素，能夠有效治療和預防奶牛枯奶期各類細菌感染。目前，還沒有適合工業(yè)化生產(chǎn)頭孢洛寧方法。

中國專利文獻CN103242346A(申請?zhí)?01310189258.6)公開了一種頭孢洛寧的制備方法，該方法以7-ICAC和噻吩乙酰氯為原料，在pH為6-7下反應得到產(chǎn)品。雖然該制備方法工藝簡單，但收率低、原料價格昂貴，不易于頭孢洛寧的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利文獻CN103772415A(申請?zhí)?01310747582.5)公開了一種由7-氨基頭孢烷酸一步法制備頭孢洛寧的制備方法，其包括以下步驟：1)在0～10℃的水中加入7-氨基頭孢烷酸；2)調(diào)節(jié)溶液的pH值；3)加入有機溶劑、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下攪拌反應1-3小時；4)反應結(jié)束，靜置，分層；5)往水相中加入活性炭脫色，抽濾；6)調(diào)節(jié)濾液的pH，然后加入異煙酰胺，在15～50℃下反應；7)反應結(jié)束，養(yǎng)晶1小時以上；8)過濾得到晶體，干燥，得到所述的頭孢洛寧。雖然上述技術(shù)方案的收率有所提高且原料價格有所降低，但產(chǎn)生的三廢較多，且收率仍然無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢洛寧的制備方法，該方法頭孢噻吩酸和異煙酰胺為原料，在低溫下反應制得頭孢洛寧。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種頭孢洛寧的制備方法，步驟如下：

(1)以頭孢噻吩酸(式1化合物)為原料，加入硅烷化試劑保護羧基，在溶劑中于40～50℃的條件下進行硅烷化反應，頭孢噻吩酸與硅烷化試劑的摩爾比為1:(1.2～1.8)，制得3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫雜氮雜二環(huán)[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)；在縛酸劑存在、0～30℃條件下，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫雜氮雜二環(huán)[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)與三甲基碘硅烷(TMSI)反應，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫雜氮雜二環(huán)[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)與三甲基碘硅烷(TMSI)的摩爾比為1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫雜氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后與異煙酰胺在-10～30℃條件下反應，碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫雜氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)與異煙酰胺的摩爾比為1:(1.8～2.2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮雜二環(huán)[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶鹽(式4化合物)；

所述溶劑為二氯甲烷、正庚烷、環(huán)己烷；

(2)向步驟(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮雜二環(huán)[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶鹽(式4化合物)的反應體系中滴加甲醇，甲醇與頭孢噻吩酸的體積質(zhì)量比為1～1.5∶1，單位ml/g，再加入氧化劑，氧化劑與三甲基碘硅烷摩爾比0.5～5∶1，然后加入鹽酸進行萃取、結(jié)晶后處理，得到頭孢洛寧粗品；

或者，向步驟(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮雜二環(huán)[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶鹽(式4化合物)的反應體系中投入有機溶劑與水的混合溶液，反應體系與混合溶液的體積比為(2～6)∶1，攪拌0.5～5小時，得到頭孢洛寧粗品；

所述的有機溶劑選自醇、酮、腈或酰胺類有機溶劑，所述有機溶劑與水的體積比為(1～10)∶1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(1)中，溶劑與頭孢噻吩酸的質(zhì)量比為(9～10)∶1；優(yōu)選，所述步驟(1)中，溶劑為二氯甲烷。