[發明專利]一種頭孢洛寧的制備方法

有效

• 申請號: 201510096301.3
• 申請日: 2015-03-04
• 公開（公告）號: CN104725403B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 孫振;蘇玉輝;王秀龍;劉全才;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司37219
• 代理人: 朱家富

1.一種頭孢洛寧的制備方法，其特征在于，步驟如下：

（1）以頭孢噻吩酸為原料，加入硅烷化試劑保護羧基，在二氯甲烷中于40～50℃的條件下進行硅烷化反應，頭孢噻吩酸與硅烷化試劑的摩爾比為1:（1.2～1.8），制得3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫雜氮雜二環[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸（式2化合物）；在縛酸劑存在、0～30℃條件下，3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫雜氮雜二環[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸與三甲基碘硅烷反應，3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫雜氮雜二環[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸（式2化合物）與三甲基碘硅烷(TMSI)的摩爾比為1: （1.2～1.8），制得碘代三甲基硅基（8-羰基）-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫雜氮雜二環[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后與異煙酰胺在-10～30℃條件下反應，碘代三甲基硅基（8-羰基）-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫雜氮雜二環[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)與異煙酰胺的摩爾比為1:（1.8～2.2），制得4 -氨基- 1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽；

所述硅烷化試劑選自：六甲基二硅氨烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一；

所述縛酸劑選自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或環己烯之一；縛酸劑加入量為頭孢噻吩酸摩爾量的1～2倍；

二氯甲烷與頭孢噻吩酸的質量比為(9～10)∶1；

（2）向步驟（1）制得的4 -氨基-1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽（式4化合物）的反應體系中滴加甲醇，甲醇與頭孢噻吩酸的體積質量比為1～1.5∶1，單位ml/g，再加入氧化劑，氧化劑與三甲基碘硅烷摩爾比0.5～5∶1，然后加入鹽酸進行萃取、結晶后處理，得到頭孢洛寧粗品；

或者，向步驟(1) 制得的4 -氨基-1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽（式4化合物）的反應體系中投入有機溶劑與水的混合溶液中，反應體系與混合溶液的體積比為(2～6)∶1，攪拌0.5～5小時，得到頭孢洛寧粗品；

所述的有機溶劑選自醇、酮、腈或酰胺類有機溶劑，所述有機溶劑與水的體積比為(1～10)∶1。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的氧化劑選自：硝酸、雙氧水、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、高錳酸鉀、過氧乙酸或三價鐵離子之一。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的氧化劑選自：雙氧水、三氯化鐵或過氧乙酸。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的氧化劑為雙氧水。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中氧化劑與三甲基碘硅烷摩爾比為0.9～2∶1。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的鹽酸質量百分濃度為35～37%。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺之一，有機溶劑與水的體積比為（1～5）∶1。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為甲醇，有機溶劑與水的體積比為（1～2）∶1。

9.一種頭孢洛寧的制備方法，其特征在于，步驟如下：

（1）將43.7g頭孢噻吩酸加入到300ml二氯甲烷中，加熱回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，繼續回流反應10小時；降溫，加入30ml N,N-二乙基苯胺，攪拌30分鐘；加入33g三甲基碘硅烷，室溫反應3小時，反應結束；體系降溫，加入27g異煙酰胺，100ml二氯甲烷，反應3～4小時，制得4 -氨基-1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽（式4化合物）；

（2）向步驟（1）制得的4 -氨基-1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽（式4化合物）的反應體系中滴加甲醇35ml，加入濃度為30％的雙氧水9～12ml、6N濃鹽酸80～90ml、水100ml，攪拌至固體全部溶解，靜置分層，水相加入丙酮500ml，加三乙胺調pH至3.0，過濾，100ml丙酮洗滌，真空干燥，即為頭孢洛寧粗品；

或者，常溫下向步驟(1) 制得的4 -氨基-1 -（8 -氧代- 7 -（2 -（（2 -噻吩基）乙酰氨基）- 2 -（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮雜二環[4.2.0]硫-2-辛烯 - 3 -基）甲基）吡啶鹽（式4化合物）的反應體系中滴入100～120ml甲醇與100ml水的混合溶劑中，攪拌l小時，過濾，濾餅用100ml甲醇洗滌，真空干燥，即為頭孢洛寧粗品。