[發明專利]一種鹽酸厄洛替尼的環保制備方法

有效

• 申請號: 201510093909.0
• 申請日: 2015-03-03
• 公開（公告）號: CN104725327B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 趙桂森;李鵬戰;史永強;尹燕振;王永濤
• 申請（專利權）人: 山東大學;山東益康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司37219
• 代理人: 趙龍群

技術領域

本發明涉及N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(鹽酸厄洛替尼)的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

鹽酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研發，由Roche(羅氏公司)生產，是用于治療至少一次化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的創新藥物。2004年11月獲得FDA批準上市，2005年9月獲歐盟批準上市，2006年4月在中國上市。FDA 2005年也批準了鹽酸厄洛替尼與吉西他濱聯合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個被批準的晚期胰腺癌治療藥物。

鹽酸厄洛替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs),其通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制其磷酸化反應，從而阻滯受體酪氨酸激酶下游信號的傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴或配體外依賴的EGFR的活性，達到抑制細胞增殖的作用。

作為選擇性強，毒副作用小的分子靶向制劑，鹽酸厄洛替尼(結構式如下，商品名：特羅凱)2008年的全球銷售額就達到了11.2億美元，銷售額同2007年相比上升23％。

美國專利US5747498公開了鹽酸厄洛替尼合成中作為中間體的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公開了由該中間體制備鹽酸厄洛替尼的合成方法。中國專利CN1860105公開了一種上述中間體6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法。其通用合成路線如下：

該路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲醚反應，然后硝化，還原硝基為氨基，環化，氯代，縛酸劑存在下和3-乙炔基苯胺反應得到厄洛替尼，酸化后得到鹽酸厄洛替尼。該路線原料生產廠家少，價格偏高。經我們實驗證明，該路線硝化反應收率偏低而且會發生多硝代。

專利WO2007060691報道了另外一條合成路線，以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為起始原料，合成路線如下：

該路線以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為起始原料，但第一步就脫甲基，又引入乙?；Ｗo，經氯代，引入3-乙炔基苯胺后，脫去乙酰保護基，增加了反應步驟。而且該路線用到大量的乙酸酐和吡啶，后處理比較麻煩。

專利CN200710172779.5中報道了如下路線：

該路線以3,4-二羥基苯甲醛為原料，先與鹽酸羥胺反應，然后脫水成腈基化合物。3,4-二羥基苯甲醛在與鹽酸羥胺反應時會產生肟的異構體，其E構型相對穩定，不易轉化成氰基，反應收率偏低。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種高收率鹽酸厄洛替尼的環保制備方法，該工藝路線簡捷，反應條件溫和，綜合收率高，不使用一類試劑及其它對環境和操作人員產生危害的試劑，副產物少，后處理簡單，易于進行工業化生產。

本發明的技術方案如下：

一種高收率鹽酸厄洛替尼的環保制備方法，步驟如下：

(A)環化反應：2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽(V)與甲酰胺縮合成環生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)；

(B)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(VI)與氯代試劑反應得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)；

(C)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(VII)與3-乙炔基苯胺反應得到鹽酸厄洛替尼粗品(VIII)；

(D)將鹽酸厄洛替尼粗品(VIII)與碳酸鈉的甲醇溶液反應得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)；

(E)N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(IX)經鹽酸酸化后得到高純度的鹽酸厄洛替尼(X)。

上步制備方法中所涉及的化合物的結構式及合成路線如下：