[發(fā)明專利]一種鹽酸厄洛替尼的環(huán)保制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510093909.0
• 申請日: 2015-03-03
• 公開（公告）號(hào): CN104725327B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙桂森;李鵬戰(zhàn);史永強(qiáng);尹燕振;王永濤
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué);山東益康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司37219
• 代理人: 趙龍群

1.一種鹽酸厄洛替尼的環(huán)保制備方法，特征在于，步驟如下：

(A)將2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽，縛酸劑，甲酰胺和催化劑依次加入圓底燒瓶，其中2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽、縛酸劑、催化劑三者的摩爾比為1:0.5～1∶0.5～1；每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽加入甲酰胺的體積為0.3～0.7mL；升溫至120℃～180℃回流6～8h；冷卻室溫后先加入蒸餾水，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽加入蒸餾水的體積為0.4～1mL；攪拌半小時(shí)后過濾，得部分產(chǎn)物；濾液用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相分離后減壓蒸除，得產(chǎn)物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；

(B)將步驟(A)中所得產(chǎn)物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、溶劑、催化劑及氯代試劑依次加入反應(yīng)瓶中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮與氯代試劑的摩爾比為1：2～3；溶劑為無水二氯甲烷，每1mmol6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入溶劑的量為0.6～0.8mL；催化劑為N,N-二甲基甲酰胺，每1mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入催化劑的量為0.1mL；升溫至30～70℃反應(yīng)3～6h，未反應(yīng)的氯代試劑用飽和碳酸鈉溶液淬滅后，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，將有機(jī)相減壓蒸除得到產(chǎn)物；

(C)將反應(yīng)步驟(B)中所得到的產(chǎn)物4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉加入溶劑溶解，逐滴滴加3-乙炔基苯胺，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-乙炔基苯胺的摩爾比為1：1～2；滴加完畢后25℃～60℃攪拌3～5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，析出固體，用石油醚洗滌得產(chǎn)物；

(D)將鹽酸厄洛替尼粗品，無水碳酸鈉固體和無水甲醇依次加入反應(yīng)器中，鹽酸厄洛替尼粗品與無水碳酸鈉固體投料摩爾比為1∶2，每1mmol鹽酸厄洛替尼粗品加入無水甲醇的體積為4～5mL；升溫至50℃反應(yīng)3～5h，加入蒸餾水?dāng)嚢?小時(shí)后直接過濾得到N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，每1mmol鹽酸厄洛替尼粗品加入蒸餾水的體積為8～10mL；

(E)將步驟(D)中所得產(chǎn)物溶于一定量的溶劑無水甲醇和二氯甲烷混合物中，每1mmolN-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺加入無水甲醇3mL及二氯甲烷1mL；加入12mol/L的鹽酸0.2mL，25℃～30℃反應(yīng)3～5h，過濾，得鹽酸厄洛替尼精制品。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，特征在于，所述步驟(A)中，縛酸劑選自三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉；催化劑為甲酸銨；2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽、縛酸劑、甲酸銨三者的摩爾比為1:1:0.5；所述步驟(A)中，每1mmol 2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽加入蒸餾水的體積為0.4～0.7mL；反應(yīng)溫度為140℃～160℃。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，特征在于，所述步驟(B)中，氯代試劑為草酰氯；反應(yīng)溫度為50℃～60℃；未反應(yīng)的氯代試劑用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅至pH 8～9。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，特征在于，所述步驟(C)中，反應(yīng)溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水異丙醇或這些醇與二氯甲烷的混合物；4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-乙炔基苯胺的摩爾比優(yōu)選為1：1.1～1.2；反應(yīng)溫度為25℃～30℃。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，特征在于，關(guān)鍵中間體2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽由如下方法制備：

a)取3，4-二羥基苯甲酸置入反應(yīng)器中，加入乙醇溶解，逐滴加入催化劑濃硫酸；滴加完畢后升溫至80℃回流反應(yīng)10h；冷卻至室溫，將反應(yīng)體系傾入燒杯中并用10M氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH至中性；減壓蒸除溶劑析出固體，用少量水洗滌得3,4-二羥基苯甲酸乙酯；

b)取3，4-二羥基苯甲酸乙酯置于反應(yīng)瓶中，依次加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺，縛酸劑叔丁醇鉀和催化劑碘化鉀，升溫至100℃后逐滴滴加2-氯乙基甲醚，3,4-二羥基苯甲酸乙酯、叔丁醇鉀、碘化鉀、氯乙基甲基醚四者的投料物質(zhì)的量比為1:2～3:0.5～1∶4；12h后冷卻至室溫，加入冰水，乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，得3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

c)取3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于濃硫酸；-10～0℃避光條件下逐滴滴加發(fā)煙硝酸和質(zhì)量分?jǐn)?shù)98％濃硫酸混合物，3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸摩爾比為1:1～1.1；滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h；加入冰水，乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，得2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

d)2-硝基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于乙醇中，加入10％的Pd/C，通入氫氣，室溫條件下攪拌反應(yīng)10h；硅藻土過濾，濾液滴加12mol/L鹽酸1mL，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，減壓蒸除溶劑，得2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽。