[發明專利]一種制備克利貝特雜質的方法

在審

• 申請號: 201510092263.4
• 申請日: 2015-03-02
• 公開（公告）號: CN104610051A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 李恩民;閆起強;馬蘇峰
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/09
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域,?涉及克利貝特雜質2-（4-（1-（4-羥基苯基）環己基）苯氧基）-2-?甲基丁酸的制備。

背景技術

克利貝特，是日本住友公司研發的一種新型的纖維酸類降脂新藥，1981年在日本上市，1985年在韓國上市，收載于日本藥局方14版，臨床主治各種類型的高脂血癥。其降脂作用較安全有效，并具有抗血栓作用。2003-2004年日本又有多家公司上市銷售該品。該產品的市場需求及預測克利貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類調血脂藥物，也是目前貝特類中使用最多的藥物。

????目前有關克利貝特雜質文獻很少,這給該藥的質量研究帶來了很大困難,?我們在研究克利貝特的合成工藝時發現了兩個工藝雜質，通過分離富集,我們確定了雜質的結構(分別為結構V和VI)。在本專利中我們給出了這兩個雜質的合成方法。

發明內容

本發明提供一種克利貝特雜質2-（4-（1-（4-羥基苯基）環己基）苯氧基）-2-甲基丁酸的制備方法，包括以下步驟：

將結構Ⅰ的化合物環己酮在濃鹽酸中溶解后加入苯酚，溫度控制在30-50℃，反應7小時后加入石油醚回流攪拌，趁熱抽濾，水洗濾餅后得到結構Ⅱ的化合物。

???將結構Ⅲ的化合物2-甲基丁酸在液溴中溶解，加入三氯化磷，控制溫度在70-90℃反應一小時，冷卻至室溫，緩慢滴加無水乙醇，滴加完畢后加熱回流2小時。用石油醚萃取后，干燥濃縮得到結構Ⅳ的化合物。

????將結構Ⅱ的化合物與結構Ⅳ的化合物在水中加熱攪拌溶解，加入K₂CO_3,?攪拌回流5小時后抽濾，石油醚洗濾餅，濾液再加入石油醚洗滌分液，濃縮減壓蒸餾得到結構Ⅴ的化合物。

???將結構Ⅴ的化合物用甲醇溶解，加入NaOH水溶液加熱回流2小時，濃縮除去甲醇，加入冰水及二氯甲烷，用濃鹽酸調節pH為3-4，分液收集有機相，濃縮后用石油醚攪拌30分鐘得到結構Ⅵ的化合物。

???本發明方法的優點在于：操作簡單，反應條件溫和，產品易獲得。

具體實施方式

???以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制

實施例1：

????23.6g環己酮與45.4g苯酚加入45mL濃鹽酸中，控制溫度在40℃，反應7小時，加入200mL石油醚回流攪拌，趁熱抽濾，水洗濾餅至中性，濃縮得到的二對羥基苯基環己烷5.51g，收率85.1%。

???將14.7g?2-甲基丁酸和19g?三氯化磷，攪拌溶解，緩慢滴加46g液溴，控制溫度在80℃，回流1小時后冷卻至室溫，緩慢滴加34.7g乙醇，加入后回流2小時。冷卻至室溫。加入200mL石油醚和1%Na₂SO₃水溶液200mL分液，收集有機相，減壓蒸餾得到無色透明液體2-溴-2-甲基丁酸乙酯25.9g，收率85.6%。

???將反應制備的二對羥基苯基環己烷2.6g與2-溴-2-甲基丁酸乙酯2.1g用50mL去離子水攪拌溶解，加入4.3g?K₂CO_3,攪拌回流5小時，反應完畢后抽濾，向體系中加入100mL去離子水和100mL石油醚，分液收集有機相，得到2.2g2-（4-（1-（4-羥基苯基）環己基）苯氧基）-2-甲基丁酸乙酯，收率65.3%。

????將反應制得的2-（4-（1-（4-羥基苯基）環己基）苯氧基）-2-甲基丁酸乙酯2.2g?用30mL甲醇和5mL去離子水溶解，再加入2.7g?NaOH,加熱回流2小時，反應完畢后濃縮除去甲醇，再用二氯甲烷萃取，有機相干燥后加入8mL甲苯和10mL石油醚攪拌析出固體,得到2-（4-（1-（4-羥基苯基）環己基）苯氧基）-2-?甲基丁酸1.8g，收率90.8%

實施例2：

?????23.6g環己酮與45.4g苯酚加入22.5mL冰醋酸中，控制溫度在40℃，反應7小時，加入200mL石油醚回流攪拌，趁熱抽濾，水洗濾餅至中性，濃縮得到的二對羥基苯基環己烷5.39g，收率83.2%。