[發明專利]臍帶間充質干細胞在制備治療肺間質纖維化的藥物制劑中的應用

有效

• 申請號: 201510091984.3
• 申請日: 2015-02-28
• 公開（公告）號: CN104666347B
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 劉明;徐軍
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學附屬第一醫院;深圳市北科生物科技有限公司
• 主分類號: C12N5/0775
• 分類號: C12N5/0775;A61K35/28;A61K35/51;A61P11/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 唐致明

本發明公開了IFN?γ預處理的臍帶間充質干細胞在肺間質纖維化治療中的應用，采用IFN?γ預處理的間充質干細胞治療小鼠肺間質纖維化，可明顯提高小鼠成活率，減輕BLM誘導的肺纖維化肺部病變，明顯降低小鼠肺組織病理學評分，在制備治療肺間質纖維化的藥品中將有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及間充質干細胞的用途，具體是臍帶間充質干細胞的培養上清在肺間質纖維化治療中的應用。

背景技術

肺間質纖維化(Pulmonary Fibrosis，PF)是彌漫性肺間質纖維化的簡稱，是由于多種原因引起肺泡壁炎癥，繼之肺間質形成大量纖維結締組織和肺結構紊亂的一組異型疾病。患者病情重，病死率高，嚴重危害人類健康。迄今為止，其病因、發病機制尚不明確，臨床尚缺乏任何有效的治療手段。激素雖然對以炎癥為主的非特異性間質性肺炎有一定效果，但不能減緩肺纖維化和肺功能下降的進程，因而對特發性肺纖維化(IdiopathicPulmonary Fibrosis，IPF)的治療效果差。肺移植是其中一項可選擇的治療策略，但受限于供體的來源及巨額的醫療費用，對于許多患者，通常僅僅接受一些經驗型的治療和對癥支持治療。因此，開發新的有效治療策略顯得尤為迫切。

近年，以干細胞為基礎的細胞治療引起了人們的極大興趣。其中，間充質干細胞(MSCs)作為一群能夠分化成許多不同的細胞系和發揮抗增殖、免疫調節、抗炎作用的多能干細胞，由于其多能性、遷移能力、低免疫原性等特點引起了人們對其治療潛能的極大關注。研究發現，間充質干細胞可到達損傷局部，抑制炎癥反應，并有助于上皮組織的修復，已被建議作為IPF治療的一個潛在方法。事實上，骨髓間充質干細胞有望應用于多種疾病的治療，包括嚴重的移植物抗宿主病，糖尿病胰島和腎小球修復，膿毒癥，急性肝功能衰竭，缺血性急性腎功能衰竭，急性肺損傷，改善缺血損傷后心功能。同時，間充質干細胞可分化為許多類型的細胞，因此可用于脊髓損傷，中風后和結締組織損傷等的組織再生。研究表明，間充質干細胞可促進彈性蛋白酶誘導肺氣腫的組織再生，定位到石棉引起的肺損傷部位，幫助肺動脈高壓大鼠模型的組織重構，減輕卵清蛋白介導的小鼠哮喘模型氣道慢性炎癥，恢復內毒素誘導的急性肺損傷后肺泡和肺液的平衡，調節放射性肺損傷相關的纖維化反應。

一些臨床前數據表明，間充質干細胞減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。Lee等發現靜脈給予MSCs能夠降低博萊霉素誘導的肺水腫，中性粒細胞浸潤，膠原沉積和總死亡率。同樣，Ortiz等報告，在小鼠博萊霉素處理后，MSCs募集到肺損傷的部位，導致減少炎癥，降低纖維化和細胞外基質的膠原沉積，促進組織的修復。透明質酸酶的鼻腔給藥則通過招募間充質干細胞到損傷肺從而減輕博萊霉素的損傷效果。同樣，胎盤來源的干細胞，也可定位于肺組織，降低博萊霉素導致的相關組織損傷。臍帶干細胞也可聚集到博萊霉素所致的肺損傷部位，抑制促炎性細胞因子的產生，并減少肺損傷和膠原沉積。雖然確切的作用機制尚未完全闡明，但用博萊霉素(BLM)模型的觀察表明，肺損傷通過可溶性因子如G-CSF和GM-CSF的產生而募集骨髓間充質干細胞，并通過SDF-1/CXCR4軸介導其增殖和遷移。同樣，IPF患者MSC高表達CXCR4，IPF患者肺組織中CXCR4和SDF-1也比對照組患者的肺組織更高。盡管如此，也有一些采用博萊霉素肺損傷模型的研究并沒有取得陽性結果。Aguilar等利用造血干細胞(HSCs)和間充質干細胞作為載體，將角質細胞生長因子(KGF)帶入BLM小鼠的肺臟，結果僅有轉導的造血干細胞能減輕肺組織損傷，而MSC并沒有改變博萊霉素損傷的組織病理學變化，盡管減少了膠原1α1mRNA的表達。這項研究還表明，KGF轉基因HSCs減輕了BLM誘導的肺損傷，同時導致肺泡II型上皮細胞增殖。因此，深入理解MSC的生物學特性，認識疾病特定的免疫微環境對MSC療效的影響，進而有效提高MSC的治療效果是治療PF的關鍵。

因此，本領域仍需要深入研究MSC的增殖、分化、調節等生物學特性，進而利用這些特性，更好的發揮其特定疾病中的治療價值。

發明內容

本發明的目的是提供臍帶間充質干細胞的新用途，即它在制備治療肺間質纖維化的藥物制劑中的應用。