[發明專利]一種治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑

在審

• 申請號: 201510089733.1
• 申請日: 2015-02-27
• 公開（公告）號: CN104644545A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 王曉沁;石復辛
• 申請（專利權）人: 蘇州絲美特生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/42;A61P27/16;A61J3/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 李廣

技術領域

本發明涉及一種治療內耳疾病的制劑，尤其涉及一種治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑。

背景技術

近幾年來，通過鼓室(IT)將激素類藥物向內耳給藥以治療突發性耳聾(SSNHL)的方案已經越來越多的得到應用，涵蓋從一線治療到難治突發性耳聾(RSSNHL)的急救等多個臨床領域。相比于全身給藥方式，IT注射法不僅能使外淋巴液含有更高濃度的藥物，而且增強了耳蝸的血流量和離子梯度，這些都有助于更好的恢復聽力。然而，臨床方面水溶性激素藥物的IT給藥受到了很大的限制，原因是部分藥物可能會被鼓室的粘膜吸收，或者通過咽鼓管從鼓室流走，因而不能充分地與圓窗膜(RWM)接觸，進而通過圓窗膜進入內耳。圓窗膜是從鼓室通往內耳的主要屏障，其吸收藥物的多少直接決定了內耳內的藥物濃度。直接注射的藥物可能會被鼓室內的粘膜吸收，或者通過咽鼓管從鼓室流走，只有極少量能被圓窗膜吸收。由于藥物擴散到內耳被限制，所以單獨的鼓室注射并不能給予內耳充足的藥物。臨床中可以反復或者持續給藥以維持內耳中藥物濃度，即在鼓室植入一根連泵的導管，從而利用全植入式微導管連接微泵的連續給藥。相比于反復注射，泵給藥是可以達到持續遞送藥物的效果。但是，可植入微型泵在臨床上并沒有得到廣泛的認可，原因是插入和移除過程會給機體組織帶來損傷。

最近受到廣泛關注的可降解生物材料控制藥物持續釋放，可以作為除了多次注射以及植入型微型泵的另一種方案。國內外的公司和研究單位正在積極研究多種合成或者天然的材料，以建立一種可臨床應用的內耳藥物緩釋控釋系統。其基本構想是通過可降解材料包埋治療分子，置于圓窗膜四周，材料可以粘附在圓窗膜上，并持續釋放包埋的治療分子至內耳。

絲素蛋白是一種從家蠶絲分離出來的天然蛋白聚合物，具有組織修復以及藥物遞送載體所需要的一切特性，包括生物可降解性、生物相容性、穩定藥物包埋、材料形式多樣性以及加工簡單、無需有機溶劑等。研究已經證實了注射用絲素蛋白凝膠的臨床應用可行性。絲素蛋白是已被FDA批準的生物材料，所以絲素凝膠應用于臨床是安全的。這些特性使絲素蛋白凝膠可以作為藥物載體遞送藥物至內耳，通過IT延長藥物在鼓室的停留時間，減少因流入咽鼓管造成的藥物流失，然而，如何將藥物與絲素蛋白凝膠形成穩定的控釋緩釋制劑，尚是一個難題。

有鑒于上述的缺陷，本設計人，積極加以研究創新，以期創設一種治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑，使其更具有產業上的利用價值。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種藥物釋放時間較長、對聽力無影響、安全無害的治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑。

本發明的治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑，包括制劑主體，所述制劑主體包括凝膠態的載體、以及分散或吸附在載體內的藥物，所述藥物為治療內耳疾病的激素類藥物，所述載體為絲素蛋白凝膠。

具體的，所述絲素蛋白凝膠以絲素蛋白溶液通過誘導成膠方式制成。

具體的，所述誘導成膠方式包括PH值改變法、超聲振蕩法、電泳法、HRP(辣根過氧化酶)-H₂O₂(過氧化氫)共混法、以及低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。

優選的，所述誘導成膠方式為低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。

具體的，所述制劑主體由所述藥物以水溶液的形式、或者以不溶微球形式與絲素蛋白溶液混合后通過誘導成膠方式制成。

具體的，所述制劑主體中絲素蛋白的濃度為1-30％。

優選的，所述制劑主體中絲素蛋白的濃度為7.5-15％。

具體的，所述疾病包括梅尼耳氏癥、突發性耳聾(SSNHL)、美尼爾氏綜合征、感覺神經性聽力損失、以及自身免疫性內耳病(AEID)，所述激素類藥物包括地塞米松、倍他米松、氫化波尼松、甲基強的松龍、去氧皮質酮、11-去氧皮質酮、18-H-11-去氧皮質酮、倍氯米松、曲安奈德以及其化學合成衍生物中的其中一種或多種。

本發明還提供一種上述治療內耳疾病的控釋緩釋絲素蛋白凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟：

1)混合：將治療內耳疾病的激素類藥物以水溶液的形式、或者以不溶微球形式與絲素蛋白溶液混合均勻，得到藥物懸液；

2)成膠：將藥物懸液以誘導成膠的方式，制成制劑主體。

進一步的，所述誘導成膠方式包括PH值改變法、超聲振蕩法、電泳法、HRP(辣根過氧化酶)-H₂O₂(過氧化氫)共混法、以及低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。