[發(fā)明專利]穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D2和其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510088627.1
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN104761480A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 烏達(dá)·薩哈
• 申請（專利權(quán)）人: 賽特克羅公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K31/592;A61P3/02
• 代理公司: 北京德琦知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 康泉;王珍仙

本申請是申請日為2009年3月12日，申請?zhí)枮?00980112429.7，發(fā)明名稱為“穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D2和其制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請主張?jiān)?008年3月12日提交的美國臨時(shí)專利申請第61/036,021號根據(jù)35U.S.C.§119(e)的權(quán)益。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開總體涉及純化形式的活性維生素D激素。更具體地，本公開涉及特別適于藥物制劑的穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂。

背景技術(shù)

在1-α位具有羥基的維生素D化合物通常被認(rèn)為是活化的維生素D化合物，它們的強(qiáng)力活性使得它們在近些年廣受關(guān)注。然而，也已知這些活化的維生素D化合物在化學(xué)上是不穩(wěn)定的，特別是在暴露于光和氧時(shí)，且在較高溫度下儲存穩(wěn)定性差。將活化的維生素D化合物調(diào)配到藥物制劑中會加劇這些穩(wěn)定性問題。

美國專利第6,903,083(2005年6月7日)報(bào)道了通過由甲酸甲酯重結(jié)晶來純化24-羥基維生素D₂和順式-1α-羥基維生素D₂，以及其穩(wěn)定性測試結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容

本公開一方面提供了驚人地穩(wěn)定的1,25-二羥基維生素D₂，其特征在于不含甲酸甲酯，優(yōu)選完全不含甲酸甲酯。

本公開的另一方面提供了一種用于結(jié)晶1,25-二羥基維生素D₂的有效方法，從而以相對高產(chǎn)率制備穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂，所述方法包括由丙酮/水混合物結(jié)晶。

對于本文所述的組合物和方法，優(yōu)選的特征，如組分、其組成范圍、功能性質(zhì)、替代物、條件和步驟可選自本文提供的各種實(shí)例。

從以下詳細(xì)說明并結(jié)合附圖其它方面和優(yōu)點(diǎn)將對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。盡管組合物和方法允許有各種形式的實(shí)施方式，但是應(yīng)理解以下說明包括具體實(shí)施方式，應(yīng)理解本公開是說明性的，且不意在將本發(fā)明限制為本文所述的具體實(shí)施方式。

附圖說明

為了進(jìn)一步幫助理解本發(fā)明，附上兩個(gè)附圖。

圖1和圖2描述了與含甲酸甲酯的1,25-二羥基維生素D₂相比，本文公開的穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂的加速的穩(wěn)定性測試。

具體實(shí)施方式

穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂的特征為不含甲酸甲酯且具有高純度水平(如至少97％)。用于制備1,25-二羥基維生素D₂的方法可包括從丙酮/水混合物中結(jié)晶。

除非另有說明，穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂和結(jié)晶方法意在涵蓋包括其它下文所述的可選要素、特征和步驟(包括附圖中所示的那些)中一種或多種的任意組合的實(shí)施方式。

穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂為結(jié)晶的、存儲穩(wěn)定的，且特別適用于現(xiàn)代治療制劑。研究已經(jīng)表明根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂是驚人地穩(wěn)定的。特別地，其特征在于熱激(heat?challenge)時(shí)和長存儲期間分解速率降低。當(dāng)制成藥物劑型形式如軟明膠膠囊時(shí)，根據(jù)本文的穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂將顯示出優(yōu)異的、意想不到的存儲穩(wěn)定性。

以高效液相色譜(HPLC)曲線(AUC)下的總面積計(jì)，穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂具有等于或大于97％(即至少97％)的純度，優(yōu)選至少98％的純度或至少98.5％的純度。所述穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂也不含甲酸甲酯。穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D₂物質(zhì)可選地具有低濃度的1,25-二羥基前維生素D₂(如，優(yōu)選不大于2.5％，不大于1％，或不大于0.5％)。