[發明專利]一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法

在審

• 申請號: 201510087124.2
• 申請日: 2015-02-25
• 公開（公告）號: CN104610330A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 唐擁軍;莫珊;劉玉琴
• 申請（專利權）人: 成都安斯利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種醫用中間體有機硼酸酯的合成新方法,屬于有機化學合成領域，特別指一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的新方法。

背景技術

有機硼酸酯是一類重要的醫藥中間體和有機化工試劑，廣泛運用在有機合成通過Suzuki-Miyaura偶聯反應，形成新的C-C單鍵。特別是反式的烯烴硼酸酯通過偶聯反應可以構建一些特殊的官能團，在有機合成中尤為重要。而反式的烯烴硼酸酯的制備方法相當有限，往往很難得到高選擇性的反式烯烴硼酸酯。現有的文獻報道(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的制備方法如下：

該方法是以丙炔酸乙酯和雙頻吶硼酸酯為原料，在堿性條件下，以氯化亞銅做催化劑，有機磷做配體，甲醇誘導反應，選擇性地生成反式烯烴硼酸酯。此方法的缺點在于：有機磷配體不易買到，價格昂貴，反應強烈地放熱，并且是在封管中進行反應，只能合成幾克的目標產物，根本不可能實現放大生產，產品的商業化，生產的成本高，產物價格貴。

本發明制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的路線是：

以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物為原料，制備二α-蒎基硼烷，然后在室溫下與丙炔酸乙酯反應后，用無水乙醛還原生成硼酸二甲酯，再與頻吶醇反應生成(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯。此制備方法具有顯著的優點：反應原料易得，反應操作簡單，容易實現大規模生產，收率高，純度好，生產成本低。

發明內容

本發明彌補了現有的制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯方法的缺點，原料不易得而且價格貴，反應條件苛刻，不容易放大生產，產物價格貴。提供了一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的新方法，原料易得價格便宜，反應條件溫和，操作簡單，生產成本低，產品性質穩定，容易實現工業上大規模生產，從而降低了目標產品的價格。

一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法:在1L反應瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氫呋喃，冷至0℃,緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1equiv),加畢將穩定升至室溫，反應4h,生成白色沉淀，然后將反應液冷至-40℃,緩慢滴加丙炔酸乙酯的四氫呋喃溶液(1equiv)，加畢，升至室溫后，反應12h,加入無水乙醛(10eequiv),加熱至40℃反應17h,冷至室溫，減壓除去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇(1equiv)，于室溫下攪拌6h,用旋轉蒸發儀減壓蒸出溶劑，生成黃色液體，再減壓蒸餾收集78-80℃/1mmHg餾分，得到的無色液體，即為(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯。

所述的右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物反應，制備二α-蒎基硼烷在惰性氣體氮氣中進行。

所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚絡合物，丙炔酸乙酯，無水乙醛和頻吶醇的摩爾比為：2.1:1:1:10:1。

所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于滴加入硼烷二甲硫醚絡合物的溫度是0℃,然后緩慢升至室溫反應4h。滴加入丙炔酸乙酯的四氫呋喃溶液的溫度是-40℃,然后緩慢升至室溫反應12h。

所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于用無水乙醛在40℃下進行還原反應生成硼酸乙酯，反應時間是17h,于室溫下硼酸乙酯與頻吶醇反應6小時生成頻吶硼酸酯。

所述的反應溶劑為無水四氫呋喃。

所述的目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的純化技術是減壓蒸餾,收取餾分78-80C/1mmHg。

所述的目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯是無色液體，性質穩定。

所述的目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯是一種重要的醫藥中間體和有機化工試劑。

本發明所述一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其有益效果在于：原料價格便宜易得，反應步驟簡單，工藝條件溫和容易操作，且工藝穩定性好，易于實現工業化生產，便于儲存，后處理簡單，產率高，純度好，產品成本低。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明的其中一個實施例，而不是全部的實施例?；诒景l明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1：