[發明專利]一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法

在審

• 申請號: 201510087124.2
• 申請日: 2015-02-25
• 公開（公告）號: CN104610330A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 唐擁軍;莫珊;劉玉琴
• 申請（專利權）人: 成都安斯利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種醫藥中間體(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的制備方法，其特征在于:以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物為原料，制備二α-蒎基硼烷，然后在室溫下與丙炔酸乙酯反應后，用無水乙醛還原生成硼酸二甲酯，再與頻吶醇反應生成(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯。產率75-78％。

①目標產物的小量制備：在1L三口反應瓶中，加入50g右旋α-蒎烯(2.1equiv)和200mL無水四氫呋喃，氮氣保護下，冷至0℃,緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1equiv,10M?in?dimethyl?sulfide)，加畢，將溫度升至室溫，反應4h,生成白色固體，然后將反應液冷至-40℃,緩慢滴加丙炔酸乙酯的四氫呋喃溶液(1equiv)，加畢，升至室溫后，反應12h,加入無水乙醛(10equiv),加熱至40℃反應17h,冷至室溫，減壓除去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇(1equiv)，于室溫下攪拌6h,用旋轉蒸發儀減壓蒸出溶劑，生成黃色液體，再減壓蒸餾收集78-80℃/1mmHg餾分，得到的無色液體，即為(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯，產率78％。

②目標產物的放大制備：在10L三口反應瓶中，加入2331.15g右旋α-蒎烯(2.1equiv)和2L無水四氫呋喃，氮氣保護下，冷至0℃,緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1equiv,10M?in?dimethyl?sulfide)，加畢，將溫度升至室溫，反應4h,生成白色固體，然后將反應液冷至-40℃,緩慢滴加丙炔酸乙酯的四氫呋喃溶液(1equiv)，加畢，升至室溫后，反應12h,加入無水乙醛(10equiv),加熱至40℃反應17h,冷至室溫，減壓除去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇(1equiv)，于室溫下攪拌6h,用旋轉蒸發儀減壓蒸出溶劑，生成黃色液體，再減壓蒸餾收集78-80℃/1mmHg餾分，得到的無色液體，即為(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯，產率75％。

2.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物反應，制備二α-蒎基硼烷在惰性氣體氮氣中進行。

3.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚絡合物，丙炔酸乙酯，無水乙醛和頻吶醇的摩爾比為：2.1:1:1:10:1。

4.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：滴加入硼烷二甲硫醚絡合物的溫度是0℃,然后緩慢升至室溫反應4h。滴加入丙炔酸乙酯的四氫呋喃溶液的溫度是-40℃,然后緩慢升至室溫反應12h。

5.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：用無水乙醛在40℃下進行還原反應生成硼酸乙酯，反應時間是17h,于室溫下硼酸乙酯與頻吶醇反應6小時生成頻吶硼酸酯。

6.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：反應溶劑為無水四氫呋喃。

7.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的純化技術是減壓蒸餾,收取餾分78-80C/1mmHg。

8.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯是無色液體，性質穩定。

9.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其特征在于：目標產物(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯是一種重要的醫藥中間體和有機化工試劑。

10.如權利要求1所述的一種制備(E)-3-丙烯酸乙酯頻吶硼酸酯的方法，其有益效果在于：原料價格便宜易得，反應步驟簡單，工藝條件溫和容易操作，且工藝穩定性好，易于實現工業化生產，便于儲存，后處理簡單，產率高，純度好，產品成本低。