[發明專利]一種2?甲基?4?三氟甲基噻唑?5?甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201510085469.4
• 申請日: 2015-02-17
• 公開（公告）號: CN104672168B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發明（設計）人: 鄭土才;葉山海;王小青
• 申請（專利權）人: 浙江海昇化學有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 景德鎮市高嶺專利事務所(普通合伙)36120
• 代理人: 程雷

技術領域

本發明涉及一種農業殺菌劑中間體2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制備方法。

背景技術

2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸是農業殺菌劑噻氟菌胺（thifluzamide）的關鍵中間體，文獻報道的合成均以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，經氯化制得2-氯三氟乙酰乙酸乙酯，與硫代乙酰胺環合制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯，最后經酯基的水解制得。

第一步的氯化反應一般采用氯氣低溫氯化，報道的收率差別很大，如54%（Saloutin等，Bulletin?of?the?Academy?of?Sciences?of?the?USSR，Division?of?Chemical?Science?(English?Translation)?1984,33,1016-1022）、78.6%（Hill等，Journal?of?the?American?Chemical?Society?1950,72,3289）、87%（Walborsky等，Journal?of?the?American?Chemical?Society?1958,80,?187-192）和95%等（Frisby等，美國專利6372769），但因未反應的原料，特別是過度氯化副產物2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯的存在，一般需要經過減壓精餾才能得到合格的2-氯三氟乙酰乙酸乙酯。

也有報道以硫酰氯為氯化劑，收率為76%（Sevenard等，Tetrahedron?2009,65,7538-7552）和84%(肖捷等，化學工業與工程2011,28(4),30-33），但同樣需要減壓精餾的后處理過程，收率偏低。

第二步的環合反應，2-氯三氟乙酰乙酸乙酯與硫代乙酰胺在醋酸（56%，Ohsumi等，美國專利4837242）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（38%，Alt等，美國專利5045554）和乙腈（90.6%，Hollis等，美國專利5880288；91%至95%，Eicken等，美國專利5442073）中進行。其中前兩種溶劑的反應不使用縛酸劑，但收率很低。醋酸為溶劑的反應結束后，需要碳酸氫鈉中和、乙酸乙酯萃取和柱層析，DMF為溶劑的反應結束后，需要加水，再以乙醚萃取、水洗、干燥、脫溶、蒸餾等。而乙腈的反應雖然收率較高，但需要滴加三乙胺作縛酸劑（Hollis等，美國專利5880288），或滴加三乙胺與2-甲基吡啶作混合縛酸劑，同時加脫水劑如三氟醋酐、甲磺酰氯和氯化亞砜（Eicken等，美國專利5442073），反應結束還需要乙醚萃取等繁瑣的后處理操作。

第三步的水解反應以氫氧化鈉或氫氧化鉀為堿，水或水與乙醇作溶劑，收率78%（Ohsumi等，美國專利4837242）和93.5%（Alt等，美國專利5045554）。環合也可以與水解一鍋完成（如Hollis等，美國專利5880288；肖捷等，化學工業與工程?2011,28（4）,30-33，兩步收率分別為75.4%和86%）。水解反應的時間偏長，環合、水解一鍋完成的方法收率不理想。

氯化反應中，氯氣作為氯化劑活性高，用量不易控制，在大規模生產中氯氣的導入容易造成氯氣局部過量，很容易產生較多過度氯化的副產物，導致氯化的產物必需經過減壓精餾，以有效去除未反應的三氟乙酰乙酸乙酯和過度氯化的2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯。硫酰氯作為氯化劑的氯化反應，由于硫酰氯采取滴加的辦法，反應活性適中，反應較易控制，但一般條件下仍難避免較多的過度氯化副產物的產生，粗產物的減壓精餾仍不可避免，導致三步反應不能一鍋完成，物耗能耗高、收率低、三廢多。

環合反應產生水和氯化氫，其中醋酸和DMF為溶劑的反應雖不加縛酸劑，但收率太低僅56%和38%，而且需要堿中和、乙酸乙酯或乙醚萃取、蒸餾、柱層析等后處理操作。乙腈為溶劑的工藝雖然收率達90%以上，但乙腈有毒、反應結束后需要回收，縛酸劑三乙胺、2-甲基吡啶等的用量大、毒性高、回收成本高，而Eicken等美國專利5442073的工藝更是需要另加三氟醋酐或甲磺酰氯或氯化亞砜作脫水劑，三廢嚴重，操作繁瑣，物耗能耗高。

發明內容

為了克服現有工藝中操作繁瑣、三廢嚴重、物耗能耗高、收率低、成本高等缺點，本發明提供了一種氯化、環合、水解三步反應一鍋煮的2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制備方法。

本發明提供了一種2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制備方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，經硫酰氯氯化、與硫代乙酰胺環合、水解三步反應一鍋煮制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸；