[發明專利]一類含酰胺和鹵代苯結構的FXa抑制劑、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201510084600.5
• 申請日: 2015-02-14
• 公開（公告）號: CN104592227A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P7/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及靜脈血栓性疾病治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對靜脈血栓性疾病有治療作用的一類含酰胺和鹵代苯結構的FXa抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

凝血能力的惡化是不穩定型心絞痛、腦桂塞、腦栓塞、心肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓閉塞性脈管炎、深靜脈血栓形成、彌散性血管內凝血綜合征、更換瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再閉塞或體外循環時血栓形成的重要因素。在動脈系統中，異常血栓形成主要與冠狀動脈、腦血管和外周血管有關，與這些血管的血栓形成閉合有關的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非穩定性心絞痛、血栓栓塞、與溶栓治療和經皮穿刺冠狀動脈腔內成形術(PTCA)有關的急性血管閉合、瞬時局部缺血發作、中風、間歇性跛行和冠狀動脈旁路移植術(CABG)或外周動脈旁路移植術。對于靜脈血管來說，病理性血栓形成常發生在腹部、膝關節和髖部手術后的下肢靜脈(深靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者處于易患肺血栓栓塞的高度危險之中。所以，需要研制優良的抗凝血劑，這種抗凝血劑具有優良的劑量響應性、持續時間長、出血的危險性小，幾乎沒有副作用，并且即使用口服也能很快達到充分效果。

根據對各種抗凝血劑的作用機理的研究，凝血因子Xa抑制劑(FXa抑制劑)被認為是很好的抗凝血劑。凝血因子Xa是凝血鏈中的倒數第二種酶。凝血因子Xa的抑制作用通過該抑制劑與酶之間直接形成復合體而獲得，因此該酶與血漿輔助因子抗凝血酶III無關。有效的凝血因子Xa抑制作用通過口服給藥、連續靜脈輸注、快速濃注靜脈給藥或任何其他非胃腸道途徑施用該化合物來實現，由此可獲得阻止凝血因子Xa誘發凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制劑的另一個優點是在血栓形成模型中的有效劑量與實驗性出血模型中延長時間的劑量有很大差別。由該此試驗結果，可以認為FXa抑制劑是出血危險性較小的抗凝血劑。已報道了多種用作FXa抑制劑的化合物，并有許多在臨床上批準，如利伐沙班等。

本發明公開了一類結構新穎的含酰胺和鹵代苯結構的FXa抑制劑，這些化合物可用于制備治療靜脈血栓性疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的FXa抑制劑。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療靜脈血栓性疾病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，X選自鹵素取代基。

更優選通式I的化合物具有以下結構，

本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II可以按照US5468742(1995)制得。

化合物II在堿存在下和三苯基氯甲烷(TrCl)反應，得到化合物III；化合物III與IV發生加成反應，得到化合物V；化合物V用酸處理脫去三苯甲基，得到化合物VI；化合物VI在DCC(N,N'-二環己基碳化二亞胺)存在下與化合物VII縮合，得到化合物I；其中，X的定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有FXa的抑制作用，可作為有效成分用于制備靜脈血栓性治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I-1的合成

A.化合物III的合成