[發(fā)明專利]一種3,4,5?三氟溴苯化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510082492.8
• 申請日: 2015-02-15
• 公開（公告）號: CN105439810B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周日喜;何人寶;金逸中
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07C25/13
• 分類號: C07C25/13;C07C17/35
• 代理公司: 北京匯思誠業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11444
• 代理人: 王剛,龔敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體制備領(lǐng)域，尤其涉及一種3,4,5-三氟溴苯化合物的制備方法。

背景技術(shù)

3,4,5-三氟溴苯分子式為C₆H₂BrF₃，分子量為210.98，CAS登記號為138526-69-9。3,4,5-三氟溴苯進(jìn)行格氏反應(yīng)實現(xiàn)各種官能化，進(jìn)一步合成各種多氟取代化合物，因而廣泛用于液晶材料，醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體等。

wo2013041497A1公開了一種3,4,5-三氟溴苯為原料合成具有組織蛋白酶C抑制劑的方法，該方法中3,4,5-三氟溴苯先轉(zhuǎn)換為硼試劑，然后再與鹵代芳香底物進(jìn)行偶聯(lián)；DhayalanVasudevan公開了一種以3,4,5-三氟溴苯為原料合成一種手性酮-亞胺類型的席夫堿配體的方法，該方法中3,4,5-三氟溴苯與鎂和碘原位生成格氏試劑，然后再與酮發(fā)生反應(yīng)，生成醇類化合物，得到的醇類化合物繼續(xù)反應(yīng)得到席夫堿配體。

ChristopheHeiss等人公開了一種3,4,5-三氟溴苯的制備方法(EuropeanJournalofOrganicChemistry,(3),447-451；2003)，該方法以1,2,3-三氟苯為起始原料，首先進(jìn)行鋰金屬化得到相應(yīng)的芳基鋰化合物，再經(jīng)過溴代反應(yīng)得到相應(yīng)的溴化多氟苯，該制備方法需嚴(yán)格控制無水無氧，且反應(yīng)的區(qū)域性選擇不好，存在副反應(yīng)，產(chǎn)物中雜質(zhì)較多。

國內(nèi)有CN201310580913.0公開了以2,3,4-三氟苯胺經(jīng)溴代重氮脫氨基得3,4,5-三氟溴苯，該反應(yīng)用一當(dāng)量溴素，將溴代好的2,3,4-三氟-6-溴苯胺分離出來，并且將2,3,4-三氟-6-溴苯胺重氮做好之后再進(jìn)行還原，此重氮液極不穩(wěn)定，不僅往下做還原收率低，而且存在極大的安全隱患。此外，使用一當(dāng)量溴素導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，并且由于溴難以從廢液中分離，難以回收，導(dǎo)致環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明的目的在于獲得一種可以提供工藝簡單，成本更低，條件溫和，環(huán)境良好，工藝安全性高的高收率制備3,4,5-三氟溴苯的新方法。

為此，本發(fā)明提供了一種3,4,5-三氟溴苯的制備方法，包括以下步驟：

(1)將2,3,4-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下與硫酸反應(yīng)得到2,3,4-三氟苯胺硫酸鹽；

(2)向步驟(1)所得產(chǎn)物混合物中加入溴素，然后滴加雙氧水，反應(yīng)得到2,3,4-三氟-6-溴苯胺硫酸鹽；

(3)向步驟(2)所得產(chǎn)物混合物中加入次磷酸鈉和催化劑銅鹽，然后滴加亞硝酸鈉，反應(yīng)得到3,4,5-三氟溴苯。

在本發(fā)明的一個實施方案中，步驟(2)中滴加雙氧水的同時滴加用于稀釋的水。步驟(2)反應(yīng)終點的控制方式如下：步驟(2)中所得產(chǎn)物混合物取樣，樣品用碳酸鈉中和到PH＝6～8，然后用二氯甲烷萃取送樣，萃取所得樣品滴加10％焦亞硫酸鈉，用淀粉碘化鉀試紙檢測，如果淀粉碘化鉀試紙變色，則繼續(xù)滴加雙氧水和用于稀釋的水，直到淀粉碘化鉀試紙不變色，步驟(2)反應(yīng)結(jié)束。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(2)反應(yīng)溫度為10～60℃，優(yōu)選30～50℃。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，相對于每摩爾2,3,4-三氟苯胺，步驟(2)中溴素和雙氧水的用量均為0.5摩爾。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(3)中次磷酸鈉滴加溫度為-15～10℃，優(yōu)選為-5～0℃。步驟(3)催化劑銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅，優(yōu)選為氧化亞銅。步驟(3)中亞硝酸鈉溶液滴加溫度為-25～15℃，優(yōu)選-3～-1℃。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(3)中滴加亞硝酸鈉后在滴加溫度進(jìn)行保溫反應(yīng)，步驟(3)反應(yīng)控制方式如下：對保溫反應(yīng)產(chǎn)物取樣進(jìn)行分析，要求樣品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％，如果樣品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量大于0.5％，繼續(xù)補(bǔ)充滴加亞硝酸鈉，直至滿足樣品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％。每次補(bǔ)充滴加亞硝酸鈉數(shù)量按：已經(jīng)滴加入的亞硝酸納溶液總數(shù)量×樣品中2-溴-4,5,6-三氟苯胺的含量×1.5倍計算。樣品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％后升溫至10～15℃反應(yīng)40-150分鐘(優(yōu)選60-90分鐘)。反應(yīng)完成后靜置分層，油層進(jìn)行蒸餾，收集98℃-102℃餾分，得到產(chǎn)物3,4,5-三氟溴苯。