[發明專利]含氨基葡萄糖和鹵代吡啶結構的GPR119激動劑及其用途

在審

• 申請號: 201510080166.3
• 申請日: 2015-02-13
• 公開（公告）號: CN104610392A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/14
• 分類號: C07H15/14;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及II型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對II型糖尿病有治療作用的一類含氨基葡萄糖和鹵代吡啶結構的GPR119激動劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

糖尿病日益嚴重地威脅著人類的健康。在當今美國，大約有1600萬人正在忍受著糖尿病帶來的痛苦。一型糖尿病也被稱為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它是由于能產生胰島素的胰腺胰島β細胞被自身免疫系統破壞而引起的，目前世界上對此病并沒有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細胞將無法吸收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關癥狀通常出現于兒童期及青少年期。由于病程通常較急，病癥明顯，會促使患者主動尋求醫療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非胰島素依賴型糖尿病，表現為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌不足或者胰島素抵抗(指身體組織不能恰當地對體內分泌的胰島素作出響應)引起的，也就是說二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰島素。很多因素都可以導致胰島素抵抗的出現和發展，包括遺傳、肥胖、高齡和長期高血糖等。盡管二型糖尿病可能出現在各個年齡段，但普遍發生在成年人身上，所以有時它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來二型糖尿病的發病率在兒童群體中攀升。

在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導致多尿、口渴、饑餓，以及脂肪和蛋白質代謝等一系列問題。如果不加以診治，糖尿病會引起失明、壞疽，乃至腎衰竭和心臟病等各種危及生命的并發癥。

二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數的90％-95％。在當今西方社會，約有6％的成年人患有二型糖尿病，在美國每年導致193,000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范圍內，超過1.5億人受到II型糖尿病的困擾，而這一數字預計在2025年翻番。盡管某些人是因為遺傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高熱量飲食，以及發達國家中普遍的肥胖所導致。大概80％的二型糖尿病患者是顯著超重的。現在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國際上已經被公認為在21世紀對人類健康的重大威脅之一。

目前，人們對二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的結合，在此基礎上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具體來說還有以下幾種：胰島素促分泌劑，譬如磺酰脲類藥物，它能提高胰腺β-細胞分泌胰島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產出葡萄糖的量；過氧化物酶增殖體活化受體-γ(PPAR-γ)激動劑，譬如格列酮類藥物，它能增強胰島素的作用；還有α-糖苷酶抑制劑，它能阻礙腸內葡萄糖的產出。然而，現有的治療藥物還有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現，胃腸道問題，以及水腫。大概49％的二型糖尿病患者需要口服藥物治療，大概40％的患者需要注射胰島素并可能同時使用口服藥物，然后大概10％的患者會只使用飲食和鍛煉來控制病情。

為了能將新的更有效的療法推向市場，目前有幾個領域的研究正在進行。其方向主要包括：減少肝糖的過量生產，增強胰島素向細胞傳遞吸收葡萄糖信號的通路，增加受葡萄糖促進的肝臟β-細胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面的問題。

GPR119是一個特別的靶點，它是G蛋白偶聯受體里rhodopsin家族中的一員。除了被稱作“GPR119”外，它還有其它標識，包括但不限于RUP3，Snorf25，19AJ，AXOR?20和PS1。GPR119主要表達于胰腺組織中的胰島β細胞和PP細胞，以及腸道L細胞(分泌GLP-1)和K細胞[分泌葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)]。科學實驗已經證實，激動GPR119能提高細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發細胞內的刺激-分泌偶聯，從而增加葡萄糖依賴性的GLP-1和胰島素的分泌。參見T.Soga?et?al.,Biochemical?and?Biophysical?Research?Communications,2005,326,744-751，里面一些有關于GPR119的文獻。最近也有科學報道，GPR119激動劑可減少人腸道L細胞的凋亡。