[發(fā)明專利]一類五環(huán)三萜類化合物及其在制備治療阿爾茲海默病的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510079373.7
• 申請日: 2015-02-13
• 公開（公告）號: CN104910238B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 南發(fā)俊;謝欣;裴鋼;王宵音;崔進;趙簡;張仰明;張晨露
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61K31/58;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權代理有限公司11225
• 代理人: 朱梅,嚴彩霞

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一類五環(huán)三萜類化合物、包含該類化合物的藥物組合物和該類化合物和藥物組合物在制備PS1(PS1，Presenilin1，早老蛋白1)/BACE1(βsite Amyloid Protein Precursor Cleaving Enzyme 1，淀粉蛋白前β位分解酶1，又稱為β分泌酶)相互作用抑制劑中的用途，以及其在制備治療阿爾茲海默病的藥物中的用途。

背景技術

阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種不可治愈的、進行性大腦疾病，是早老性癡呆的最主要原因。AD可導致大量神經(jīng)細胞死亡，破壞患者正常的認知和行為能力，最終使病人喪失基本的生活自理能力和生理功能直至死亡(Prince等,World Alzheimer Report 2009.London:Alzheimer's Disease International,2009,14-5；Blennow等，Alzheimer's disease.Lancet,2006,368(9533):387-403)。AD主要在60歲以上的老人中發(fā)生，其中60-64歲區(qū)間的人患AD的比例在1％以下。但隨著年齡的增長，每增加5歲，AD發(fā)病率將增加一倍，85歲以上老人中AD發(fā)病率可達23-33％。由于缺乏有效的治愈手段，AD患病周期可長達數(shù)十年，給患者家屬帶來沉重的家庭負擔。隨著我國人口老齡化加劇，發(fā)展新型AD治療藥物顯得尤為必要和緊迫。

現(xiàn)階段，AD的臨床治療藥物主要為膽堿酯酶抑制劑(如雙益平、重酒石酸卡巴拉汀、鹽酸多奈哌齊、加蘭他敏等)和NMDA(N-Methyl-D-Aspartic Acid，N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑(如美金剛胺)。這些藥物雖可緩解AD患者癥狀，在一定程度上改善患者的認知和行為能力，但療效有限，不能從根本上逆轉疾病進展(Kastenholz等，A novel perspective in dementia therapy.Amyloid-Journal of Protein Folding Disorders,2009,16(2):81-3)。

雖然當前對于阿爾茨海默癥的發(fā)病機制仍未獲得完全了解，但已有越來越多的研究證據(jù)表明AD的發(fā)生與患者腦內(nèi)大量Aβ(Amyloidβ-protein，β-淀粉樣蛋白)的生成和沉積以及由此所導致的神經(jīng)毒性損害有關。Aβ是由細胞膜上淀粉樣蛋白前體(Amyloid Precursor Protein，APP)剪切水解產(chǎn)生。APP的剪切包括非淀粉樣途徑和淀粉樣途徑：前者指APP被α-分泌酶水解，生成可溶性APP(sAPP)；后者是指APP依次經(jīng)β-和γ-分泌酶剪切產(chǎn)生含有38～43個氨基酸的短肽Aβ，特別是由42個氨基酸構成的不可溶Αβ₄₂最容易聚合形成寡聚體、纖維以及淀粉樣斑塊，其中Aβ寡聚體對神經(jīng)元和突觸的毒性最大，致使神經(jīng)細胞損傷乃至死亡。由于Aβ沉積是阿爾茨海默氏癥患者腦組織中老年斑形成的主要原因，并可能是其它因素導致AD發(fā)病的共同途徑。因此，針對Aβ產(chǎn)生和聚集而研發(fā)的藥物可通過減少Aβ產(chǎn)生及聚合、增加Aβ降解、促進Aβ清除等途徑減少腦內(nèi)Aβ沉積，從而延遲AD病情進程，并有可能從根本上逆轉AD的發(fā)生和進展。

目前已有多個靶向Aβ的藥物進入臨床試驗，其中與Aβ生成相關的三個分泌酶是當前AD藥物研發(fā)的重要靶點：如α-分泌酶激動劑可增加可溶性APP的生成(如西維美林)；而β-分泌酶抑制劑則可間接減少Aβ的產(chǎn)生(如處于臨床階段研究的β-分泌酶抑制劑AZD-3293，VTP-37948和HPP-854等)；γ-分泌酶抑制劑可直接減少Aβ的產(chǎn)生(如Avagacestat，Elnd-007，Semagacestat，MK-0752以及PF-3084014等)；而γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑(如EVP-0962,CHF-5074等)可通過調(diào)節(jié)γ-分泌酶底物剪切模式從而減少Aβ₄₂的產(chǎn)生，但對γ-分泌酶其它底物(如Notch)的剪切作用沒有明顯抑制，因此減少了對γ-分泌酶其他底物相關信號通路的影響。