[發(fā)明專(zhuān)利]一種提高感冒靈顆粒中間體質(zhì)量的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510078022.4
• 申請(qǐng)日: 2015-02-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104666534B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王龍虎;鄧海欣;毛佩芝;欒連軍;劉雪松
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K36/754
• 分類(lèi)號(hào): A61K36/754;A61K9/16;A61P11/00;A61P31/12;G01N30/02
• 代理公司: 杭州求是專(zhuān)利事務(wù)所有限公司33200
• 代理人: 張法高,趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中藥提取物生產(chǎn)領(lǐng)域，涉及一種提高感冒靈顆粒中間體質(zhì)量的方法。

背景技術(shù)

感冒靈顆粒是國(guó)內(nèi)知名的感冒藥大品種，年銷(xiāo)售額超過(guò)十億元。它由三叉苦、野菊花、崗梅、金盞銀盤(pán)等四味中藥與三味化藥組成的中成藥，是中西醫(yī)結(jié)合治療疾病的典范。感冒靈具有解熱鎮(zhèn)痛的作用，臨床用于治療感冒引起的頭痛，發(fā)熱，鼻塞，流涕，咽痛等。處方中四味中藥均有清熱解毒功效，廣泛應(yīng)用于感冒等熱病的治療與預(yù)防，臨床療效顯著。其中，野菊花清熱解毒、疏風(fēng)平肝、消腫，主治風(fēng)熱、咽喉腫痛等，具有明顯的抗菌抗病毒作用。金盞銀盤(pán)疏表清熱、解毒、散瘀，主治流感、乙腦、咽喉腫痛等，有明顯的抗菌作用。崗梅清熱解毒、生津止渴，主治感冒、高熱煩渴、扁桃體炎、咽喉炎等，具有明顯的抗鏈球菌等抗菌作用，其抗鏈球菌感染在預(yù)防鏈球菌及其代謝產(chǎn)物引起機(jī)體免疫反應(yīng)上有特殊意義。三叉苦清熱解毒、祛風(fēng)除濕，主治咽喉腫痛等。處方中對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛，撲爾敏治療卡它癥狀，咖啡因增強(qiáng)退熱效果，同時(shí)緩解發(fā)熱時(shí)注意力下降以及撲爾敏所致嗜睡副作用。

雖然，感冒靈顆粒的中藥材原料有四種，其唯一的代表中藥有效成分的質(zhì)控指標(biāo)卻是來(lái)源于野菊花的蒙花苷（linarin）。蒙花苷是一種廣泛存在于菊科野菊花、密蒙花等植物中的天然黃酮苷類(lèi)成分，其分子結(jié)構(gòu)如下所示。專(zhuān)利CN201010182942.8指出，蒙花苷具有抗金黃色葡萄球菌及溶血性鏈球菌的作用。有學(xué)者研究表明，蒙花苷具有抗炎和免疫功效，能夠通過(guò)活化巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫作用[Han S, et al. Arch. Pharm. Res., 2002, 25(2): 170-177]。也有研究證實(shí)，蒙花苷具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用[Sebastián P. et al. Eur. J. Pharmacol., 2006, 539: 168-176]。因此，感冒靈顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將蒙花苷定為藥品的質(zhì)量控制指標(biāo)。

許多文獻(xiàn)證實(shí)，[魏娜等,藥學(xué)與臨床研究, 2007, 15(3): 221-223；劉承萍等, 今日藥學(xué), 2011, 21(2): 88-93]蒙花苷具熱不穩(wěn)定性，其含量易受中藥制劑復(fù)雜工藝流程所影響，這正是感冒靈顆粒質(zhì)量難以控制的關(guān)鍵問(wèn)題。據(jù)生產(chǎn)企業(yè)反映，在感冒靈顆粒制劑生產(chǎn)中，蒙花苷的總回收率不到20%，其主要損失在提取液的濃縮環(huán)節(jié)。因?yàn)闈饪s過(guò)程一般時(shí)間較長(zhǎng)、溫度較高，易使熱敏性有效成份發(fā)生化學(xué)變化。

針對(duì)感冒靈顆粒生產(chǎn)過(guò)程的薄弱環(huán)節(jié)，本發(fā)明研究了蒸發(fā)過(guò)程中蒙花苷的熱穩(wěn)定性及其降解規(guī)律。通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論分析，揭示了濃縮過(guò)程蒙花苷降解反應(yīng)符合一級(jí)化學(xué)反應(yīng)的特征，提出了一種基于過(guò)程有效期控制的提高中間體質(zhì)量的方法，從而減少蒙花苷損失，保證感冒靈顆粒藥品質(zhì)量的有效方法。

中藥提取液的濃縮是中藥制藥的重要工序之一，目前普遍存在著濃縮溫度高，濃縮時(shí)間長(zhǎng)，有效成分易損失的問(wèn)題。針對(duì)濃縮過(guò)程中存在的這些技術(shù)難題，國(guó)內(nèi)外不少學(xué)者研究了濃縮過(guò)程中溫度及時(shí)間對(duì)有效成分影響，并提出各種優(yōu)化濃縮工藝的措施。一般地，大多數(shù)的研究的關(guān)鍵在于降低濃縮溫度或者縮短受熱時(shí)間。由于通常的科研是在小試實(shí)驗(yàn)或中試研究的規(guī)模上完成，因此，其研究結(jié)果對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)的指導(dǎo)作用往往存在放大問(wèn)題及其技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，所以，真正有助于工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的技術(shù)手段依然是業(yè)內(nèi)迫切期待的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種提高感冒靈顆粒中間體質(zhì)量的方法。與現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明研究了有效成分蒙花苷在溶液蒸發(fā)狀態(tài)下熱穩(wěn)定性，采用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型來(lái)表征蒙花苷的降解規(guī)律，提出基于過(guò)程有效期控制的技術(shù)思路，實(shí)現(xiàn)提高感冒靈顆粒中間體質(zhì)量的目標(biāo)。

本發(fā)明方法具體通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)：

（1）制取感冒靈中藥提取液：采用水溶液提取和蒸發(fā)濃縮工藝獲得稠浸膏狀的中間體。分別稱(chēng)取三叉苦、野菊花、金盞銀和崗梅四種藥材，各藥材的比例符合感冒靈質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加入藥材總重量7-8倍的水作為溶劑，加熱至微沸，煎煮3次，每次2小時(shí)，合并三次提取液，過(guò)濾；

（2）微調(diào)濃縮過(guò)程研究：取適量的提取液，置于蒸發(fā)濃縮設(shè)備內(nèi)，加熱沸騰，微調(diào)濃縮，濃縮溫度分別是70℃，85℃和100℃，濃縮液返回體系，以保持物料平衡。濃縮時(shí)間范圍為1-10小時(shí)，更優(yōu)選的時(shí)間范圍為1-5小時(shí)，濃縮溫度通過(guò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)真空度和加熱水浴的溫度而實(shí)現(xiàn)，70℃對(duì)應(yīng)的真空度為-90±5KPa，85℃對(duì)應(yīng)的真空度為-55±5KPa，對(duì)濃縮過(guò)程不同取樣點(diǎn)的樣品進(jìn)行測(cè)定，用專(zhuān)門(mén)的HLPC方法分別對(duì)提取液和濃縮液進(jìn)行蒙花苷的含量測(cè)定，該方法可使樣品中蒙花苷與其他干擾組分峰完全分離，提高了分析結(jié)果準(zhǔn)確度。