[發明專利]一種肝素的雙磷酸鹽衍生物及其合成方法和用途在審

申請號：	201510074774.3	申請日：	2015-02-11
公開（公告）號：	CN105085717A	公開（公告）日：	2015-11-25
發明（設計）人：	朱沛志;王靜成;顏連啟;王進宇	申請（專利權）人：	揚州大學
主分類號：	C08B37/10	分類號：	C08B37/10;A61K31/727;A61P19/08;A61P19/10
代理公司：	南京中新達專利代理有限公司 32226	代理人：	孫鷗;朱杰
地址：	225009 ***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種肝素磷酸鹽衍生物及其合成方法用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及雙磷酸鹽衍生物，特別涉及一種肝素的雙磷酸鹽衍生物及其合成方法和用途。

背景技術

骨質疏松癥已經成為嚴重影響人類健康的疾病。根據世界衛生組織統計，全球患骨質疏松癥的病人超過2億。男性超過50～60歲，女性超過40到50歲，都有可能發生不同程度的骨質疏松。近年來，一些調查顯示，在我國有4000～8000萬患病，＞60歲人群的OP總發病率為22.6％，并且有逐年增高的趨勢。目前，醫學界已經將防治OP和防止高血壓、高血脂放在同等的重要位置。骨質疏松癥是多種原因引起的一組骨病，尤其是絕經后骨質疏松癥(postmenopausalosteoporosis，PMOP)是嚴重影響老年女性健康的疾病之一。通常表現為骨量減少及骨組織結構變化，使骨脆性增多，易于骨折。

阿侖膦酸鈉是一種雙磷酸鹽(BPS)，是目前防止骨質疏松癥應用極為廣泛的藥物，能顯著減輕疼痛，增加腰椎、股骨密度、減少骨折，而且阿侖膦酸鈉對骨質疏松癥具有明顯的預防作用。阿侖膦酸鈉也廣泛運用于治療惡性腫瘤誘發的高血鈣癥，還應用于治療腫瘤誘發的骨病、骨損傷、骨痛，尤其是用于治療多發性骨髓病及乳腺癌(SamuelD.Vasikaran，“Bisphosphonates：anoverviewwithspecialreferencetoalendronate”，Ann.Clin.Biochem，2001，38，608-623)。

阿侖膦酸鈉一般為口服用藥，雙磷酸鹽類為水溶性藥物，在人體內很難通過脂質膜。在人體內通過血液循環進入骨內毛細血管到達藥物作用靶點的濃度低。為了使藥物達到有效治療濃度，需要大劑量服用，會產生胃部不適、胃炎或潰瘍。阿侖膦酸鈉上市后已報告有全身反應(蕁麻疹和血管性水腫)、胃腸道反應、關節腫脹等不良反應。對阿侖膦酸鈉進行改性和藥物修飾作用降低阿侖膦酸鈉的毒副作用迫在眉睫。

肝素鈉是粘多糖硫酸酯類抗凝血藥，是一種生物高分子，具有很好的生物相容性。一般是由豬或牛的腸黏膜中提取，可以用于治療血栓栓塞疾病，尤其是深部靜脈血栓、肺和系統栓塞癥。也可以用于腫瘤病人的抗凝治療、溶栓治療、血管形成術后再狹窄的治療等。

有相關專利CN102552292A發明提供了一種阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，該發明提供一種含有阿侖膦酸鈉的藥物組合物，增加主藥的溶出速度，提高藥物的生物利用度。專利CN1745753A通過將阿侖膦酸鈉及其制劑制成納米級而提高生物利用度。

但是，這些現有技術存在制備成本高，工藝復雜，操作繁瑣等問題，因而無法大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于克服上述缺陷，研制一種肝素的雙磷酸鹽衍生物及其合成方法和用途。

本發明的技術方案是：

一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于對阿侖膦酸鈉的修飾的原料是肝素，所述肝素和阿侖膦酸鈉通過酰胺鍵偶聯對阿侖膦酸鈉進行藥物修飾。

所述肝素包括低分子肝素、肝素鈉、肝素鈣。

所述耦合劑將肝素中羧酸鈉活化后和阿侖膦酸鈉中的氨基耦聯成酰胺鍵將二者結合，肝素和阿侖膦酸鈉的摩爾比為1000∶1～1∶1000。

所述使用碳化二亞胺、羥基琥珀酰亞胺以及2-嗎啉乙磺酸水合物偶聯方法在肝素接上阿侖膦酸鈉。

所述肝素和阿侖膦酸鈉較為合理的摩爾比為1∶1～1∶20。

所述耦合劑的濃度要高于肝素中羧酸鈉的濃度，肝素中羧酸鈉、耦合劑、阿侖膦酸鈉的摩爾比為1∶1.2∶1。