[發(fā)明專利]一種肝素的雙磷酸鹽衍生物及其合成方法和用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510074774.3
• 申請(qǐng)日: 2015-02-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105085717A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱沛志;王靜成;顏連啟;王進(jìn)宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號(hào): C08B37/10
• 分類號(hào): C08B37/10;A61K31/727;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 南京中新達(dá)專利代理有限公司 32226
• 代理人: 孫鷗;朱杰

1.一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于對(duì)阿侖膦酸鈉的修飾的原料是肝素，所述肝素和阿侖膦酸鈉通過(guò)酰胺鍵偶聯(lián)對(duì)阿侖膦酸鈉進(jìn)行藥物修飾。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于所述肝素包括低分子肝素、肝素鈉、肝素鈣。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于所述耦合劑將肝素中羧酸鈉活化后和阿侖膦酸鈉中的氨基耦聯(lián)成酰胺鍵將二者結(jié)合，肝素和阿侖膦酸鈉的摩爾比為1000∶1～1∶1000。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于肝素和阿侖膦酸鈉較為合理的摩爾比為1∶1～1∶20。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物，其特征在于耦合劑的濃度要高于肝素中羧酸鈉的濃度，肝素中羧酸鈉、耦合劑、阿侖膦酸鈉的摩爾比為1∶1.2∶1。

6.一種肝素的雙磷酸鹽衍生物合成方法，其特征在于步驟如下：

（1）、將1.0～2.0g肝素溶于10～30ml的超純水；

（2）、將1.2～2g的2-嗎啉乙磺酸、0.7～2g的N-羥基丁二酰亞胺、1.2～2g的1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于30～50ml的超純水；

（3）、將2.0～4g阿侖膦酸鈉溶于100～200ml超純水；

（4）、將步驟(2)中得到的溶液加入步驟(1)溶液中，置于磁力攪拌器，攪拌活化1～24h；

（5）、1～24h后將步驟(3)所得的溶液加入步驟(4)所得到溶液中，攪拌反應(yīng)24～72h；

（6）、24～72h后，將步驟(5)所得溶液倒入透析袋中，于超純水中透析24～72h，每2～6h換一次水；

（7）、24～72h后將步驟(6)中透析袋中溶液凍干，得到所要目標(biāo)產(chǎn)物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物合成方法，其特征在于步驟如下：

（1）、將1.0～2.0g肝素溶于10～30ml的超純水；

（2）、將1.2～2g的2-嗎啉乙磺酸、0.7～2g的N-羥基丁二酰亞胺、1.2～2g的1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于30～50ml的超純水；

（3）、將2.0～4g阿侖膦酸鈉溶于100～200ml超純水；

（4）、將(2)中得到的溶液加入(1)溶液中，置于磁力攪拌器，攪拌活化1～24h；

（5）、1～24h后將(3)所得的溶液加入(4)所得到溶液中，攪拌反應(yīng)24～72h；

（6）、24～72h后，將(5)所得溶液倒入透析袋中，于超純水中透析24～72h，每2～6h換一次水；

（7）、24～72h后將(6)中透析袋中溶液凍干，得到所要目標(biāo)產(chǎn)物。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物合成方法，其特征在于使用碳化二亞胺、羥基琥珀酰亞胺以及2-嗎啉乙磺酸水合物偶聯(lián)方法在肝素接上阿侖膦酸鈉。

9.一種肝素的雙磷酸鹽衍生物的應(yīng)用，其特征在于防治、阻止惡性腫瘤引起的溶骨性病變、治療高血鈣癥、減少骨吸收方面的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種肝素的雙磷酸鹽衍生物的應(yīng)用，其特征在于雙磷酸鹽衍生物的應(yīng)用劑型是注射劑。