[發(fā)明專利]一種卡巴他賽膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510073176.4
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN104856973A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設計）人: 劉珂;郎躍武;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 蘇州雷納藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種兩親性嵌段共聚物和卡巴他賽形成的載藥系統(tǒng)及其制備方法、屬納米藥物制劑領域。

背景技術

腫瘤是一類嚴重威脅人類生命安全的疾病，研究安全、有效的抗腫瘤藥物對于提高人類的生存質(zhì)量具有重要意義。

紫杉類藥物(主要包括紫杉醇(Paclitaxel、PTX)、多西他賽(Docetaxel、DTX)、卡巴他賽(cabazitaxel)、萊龍?zhí)┧?larotaxel))是一類非常有效且廣譜的抗腫瘤藥物，其作用機理主要是聚合和穩(wěn)定微管，可致使快速分裂的腫瘤細胞固定于有絲分裂階段，使癌細胞復制受阻斷而死亡。體外實驗證明：紫杉類藥物具有顯著的放射增敏作用，可使細胞中止于對放療敏感的G2和M期。然而，幾乎所有的紫杉類藥物均是高度疏水性的，其口服吸收差，目前只有注射途徑給藥。由于難以配制成水溶液，其市售制劑一般是通過添加表面活性劑的方法來增加藥物溶解性。然而，該類增溶方法存在諸多缺點：(1)無論是紫杉醇(商品名泰素)中所使用的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油(EL)、或者是多西他賽(商品名泰素帝)和卡巴他賽(商品名JEVTANA)中所使用的增溶劑吐溫80，均易引發(fā)過敏反應，因此患者用藥前需進行抗過敏治療；(2)藥物穩(wěn)定性差、注射利用度不高：上述制劑經(jīng)稀釋后藥物易沉淀析出，在給藥時需經(jīng)過特殊的過濾裝置，且注射液稀釋過程需緩慢進行，往往因操作人員的不同而造成藥物析出的程度不一致，從而導致進入體內(nèi)的藥量不準確，繼而產(chǎn)生療效差異；(3)血液學毒性較高：EL和吐溫80均可引起血液學毒性，成為限制治療劑量提高的主要因素。因此，尋找新一代抗多藥耐藥性的紫杉醇衍生物和研發(fā)新釋藥系統(tǒng)以避免輔料帶來的毒副反應為紫杉烷類細胞毒藥物的發(fā)展趨勢【Charity?D,William?DF,Alex?S.Therapeutics?and?Clinical?Risk?Management?2005,1(2):107-114】。

近20年來，紫杉烷的構效關系和結構優(yōu)化研究取得了顯著的進展【Ojima?I,Chen?J?and?Sun?L.Design,synthesis,and?biological?evaluation?of?new?generation?taxoids.J?Med?Chem?2008,51(11):3203-3221.】。研究表明：13位側鏈的結構與藥效、毒性和基于微管蛋白變異的耐藥性相關，2,4,7,10位的側鏈結構與藥效、毒性和基于Pgp的耐藥性相關。在此基礎上研發(fā)的新一代紫杉烷不僅具有顯著的抗耐藥性，而且藥效比第一代紫杉烷高1～2個數(shù)量級，毒性也明顯降低【Ferlini?C,Ojima?I?and?Distefano?M.Second?generation?taxanes:from?the?natural?framework?to?the?challenge?of?drug?resistance.Curr?Med?Chem?Anticancer?Agents?2003,3(2):133-8；Ojima?I,Chen?J,and?Sun?L.Design,synthesis,and?biological?evaluation?of?new-generation?taxoids.J?Med?Chem?2008,51(11):3203-21.】。至2010年止，進入或經(jīng)過臨床評價的新一代紫杉烷有：DJ927(Daiichi?Sankyo?Inc)、XRP-6258、XRP-9881(Sanofi-Aventis)、IDN5109(Bayer)、BMS184476(San?Antonio?Cancer?Institute)、BMS188797(H.Lee?Moffitt?Cancer?Center?and?Research?Institute)、BMS275183(Bristol-Myers?Squibb)、MAC-321(Wyeth)、MST-997(Wyeth)、TPI-287(Tapestry?Pharmaceuticals)。2010年6月，賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的卡巴他賽(Cabazitaxel)獲得FDA批準上市，商品名為成為近年來上市的唯一一個紫杉烷類抗腫瘤藥。