[發明專利]一種丹參酮ⅡA微乳制劑、丹參酮ⅡA微乳凝膠制劑以及它們的制備方法

有效

• 申請號: 201510072806.6
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN104644553B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 宋強;楊李旺;孫偉衛;馮前進;王秀環;季新燕
• 申請（專利權）人: 山西中醫學院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/06;A61K36/752;A61K31/58;A61K47/32;A61P17/10;A61P31/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,趙靜

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種丹參酮ⅡA微乳制劑、丹參酮ⅡA微乳凝膠制劑以及它們的制備方法。

背景技術

丹參屬于唇形科植物，是我國傳統的中藥材，最早見于《神農本草經》，其被列為上品。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的脂溶性成分，為櫻紅色針狀結晶，熔點為209-210℃，微溶于水，易溶于二甲基亞砜、乙醇、丙酮、乙醚和苯等有機溶劑。丹參酮IIA在高溫和光照條件下不穩定，容易發生降解反應，但溶液的pH基本對丹參酮IIA的穩定性無影響。丹參酮ⅡA的水溶性較差，在水中的溶解度約7.0μg/mL，透膜性差，自身易受P-糖蛋白作用及肝臟首過效應的影響。石遠等的研究結果表明注射用丹參酮ⅡA在體內代謝和排泄較快，平均體內滯留時間(MRT)為29.14min，平均分布半衰期(t_1/2α)為11.64min。由此可見，丹參酮ⅡA的胃腸道吸收差、體內消除快、生物利用度低。但丹參酮ⅡA可參與體內多種生化反應而具有廣泛的藥理活性，如能夠較好的保護心腦血管、抗腫瘤、抗炎、抑菌等作用，具有較高的應用價值。

中藥微乳凝膠(microemulsion-based gels,MBGs)是將藥材提取物與適宜的油相、乳化劑、助乳化劑、水所制得的微乳液加入至凝膠基質中形成的透明、均質、穩定的凝膠網狀結構，網狀結構中含有微乳液滴。眾多研究表明，微乳具有增加藥物的溶解度、促進吸收、提高藥物穩定性、延長藥物作用時間、維持恒定的血藥濃度等特點，因此日益受到研究者的重視，但微乳流動性強，作為外用制劑載體生物黏附性差，滯留時間短，因而限制了其實際應用。微乳凝膠作為新型給藥系統兼具微乳和凝膠的雙重優點，繼承了微乳提高難溶性藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度、提高藥物穩定性、延長藥物作用時間、維持恒定的血藥濃度的優點，同時可克服微乳因長期貯存，水分易蒸發而導致的表面活性劑濃度升高、皮膚刺激性強的缺點；又繼承了凝膠能較長時間地與作用部位黏附，有較好的生物相容性，可以產生持久、恒定并容易控制的血藥濃度，避免峰谷現象的出現，減少用藥次數，提高藥物的安全性、有效性和穩定性，不污染衣物的優點。

丹參酮ⅡA具有許多的藥理活性，在臨床上應用的較為廣泛，現將其藥理作用及臨床應用進行了簡單的總結。

目前丹參酮ⅡA在臨床的應用主要有以下方面：①用于治療心血管方面的疾病如慢性心衰、老年肺心病、不穩定型心絞痛等；②慢性肝炎肝纖維化；③抗惡性腫瘤；④急性腦出血。

目前有關丹參酮ⅡA的劑型研究主要有注射和口服兩種劑型，包括注射劑、口服的固體分散體、注射用亞微乳和微乳、口服微囊、口服脈沖微丸、注射用脂微球、口服固體脂質納米粒和口服納米囊。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是如何克服現有制劑中丹參酮ⅡA的胃腸道吸收差、體內消除快、生物利用度低的缺陷，將丹參酮ⅡA制備成生物利用度高的劑型；以及如何克服丹參酮ⅡA的溶解度低，通過現有技術難以制成生物利用度高的微乳制劑和微乳凝膠制劑的缺陷。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種丹參酮ⅡA微乳制劑及其制備方法。

本發明所提供的丹參酮ⅡA微乳制劑，由下述組分組成：丹參酮ⅡA、乳化劑、助乳化劑、油相和水。

所述乳化劑為質量比為6-8:3(如7:3)的Solutrol HS-15與吐溫80的混合物。

所述助乳化劑為無水乙醇。

所述油相為由薰衣草精油、迷迭香精油、葡萄柚精油和茶樹精油以質量比為2:2:1:1組成的復方植物精油。

所述乳化劑與助乳化劑的質量比為8/2-6/4，如8/2、7/3或6/4，具體可為6/4。

所述乳化劑與助乳化劑的混合物與所述油相的質量比為9/1－4/1，如9/1、8/1、7/1、6/1、5/1或4/1，具體可為6/1。

在所述丹參酮ⅡA微乳制劑中，水的質量百分含量為≥40％，如46％。

所述丹參酮ⅡA微乳制劑中，丹參酮ⅡA的質量濃度為0.55mg/mL-1.02mg/mL。

所述丹參酮ⅡA微乳制劑是按照下述1)、2)或3)進行制備的：

1)先將所述乳化劑、助乳化劑、油相和水進行混合得到空白微乳，再將丹參酮ⅡA加入到所述空白微乳中，攪拌均勻后，得到丹參酮ⅡA微乳制劑；

2)攪拌下先用所述助乳化劑將丹參酮ⅡA溶解，再加入所述乳化劑、油相和水，得到丹參酮ⅡA微乳制劑；

3)攪拌下先用所述油相、乳化劑和助乳化劑將丹參酮ⅡA溶解，再加入水，得到丹參酮ⅡA微乳制劑。