[發明專利]新型IL23拮抗劑

在審

• 申請號: 201510071915.6
• 申請日: 2015-02-06
• 公開（公告）號: CN104725514A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 高向東;郭薇;王欣;姚文兵;王辰;郁冬梅;陳語聰;王宇恒
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/63;C12N5/10;C12N1/21;A61K38/16;A61P37/02;C12R1/185
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，涉及一種能夠結合IL-23并拮抗其作用的IL-23受體胞外區片段/Fc融合蛋白、該融合蛋白穩定表達細胞株以及該融合蛋白對以Th17細胞異常激活為特征的疾病的治療。

背景技術

Th17細胞是T細胞分化發育過程中一種特殊的細胞亞群，通過分泌特征性細胞因子IL-17發揮免疫學功能，與自身免疫性疾病的發病和宿主抵抗胞外細菌感染等密切相關。IL-17是一種促炎癥細胞因子，可以募集和活化中性粒細胞，誘導其他炎癥因子表達，介導炎癥細胞在病灶部位的浸潤并最終引發組織損傷。研究表明，不少自身免疫性疾病患者體內存在Th17細胞不適當的激活和功能的失衡，表現為Th17細胞，IL-17以及轉錄因子RORγt異常上調，因此如果能有效阻斷患者體內Th17細胞的分化、擴增以及相關細胞因子的表達則可預防、延緩甚至阻止自身免疫性疾病的發生、發展。已經有大量臨床實驗研究發現抑制Th17細胞的功能，能夠顯著改善類風濕性關節炎、多發性硬化癥、炎性腸炎、系統性紅斑狼瘡和銀屑病等自身免疫性疾病癥狀。除了自身免疫性疾病，還有研究顯示肝組織對Th17細胞具有分化優勢，在肝臟自身免疫和其它肝臟炎癥性疾病方面，肝臟微環境對Th17細胞的誘導非常重要，并且乙肝病毒感染者和肝癌患者體內，Th17細胞顯著增多，這些現象都引起了研究人員對Th17細胞的廣泛關注。

IL-23，屬于IL-12家族，是由p19和p40兩個亞基構成的異二聚體，與IL-12共享p40亞基，p40和p19亞基能分別與IL-23受體復合物的IL-12Rβ1和IL-23R亞單位結合并發揮作用。IL-23是Th17細胞分化發育和功能維持過程中的重要因子，通過刺激T細胞分泌IL-17發揮促炎癥作用，IL-23的缺失會顯著降低Th17細胞生成，同時可降低模型鼠自身免疫性疾病的發生率、減輕其發病的嚴重程度。很多證據證明IL-23/Th17/IL-17軸在自身免疫性疾病發生發展過程中發揮著重要的作用，可以作為一個新的藥物作用靶。

蛋白質類藥物是治療自身免疫性疾病的新熱點，該類藥物針對性強、療效好，但由于半衰期短，在動物實驗或臨床研究中，不得不反復給藥，應用受到限制。如何延長重組蛋白血漿半衰期和增強穩定性是生物制藥領域的熱點，其中通過構建Fc融合蛋白來實現此目的是可行性較高的策略。Fc融合蛋白是指利用基因工程等技術將某種具有生物學活性的功能蛋白分子(可溶性配體、受體或其他需要延長半衰期的生物活性物質)與Fc片段融合而產生的新型重組蛋白。該類融合蛋白不僅保留了功能蛋白分子的生物學活性，還具有許多特殊性質：Fc片段可與FcRn呈pH依賴性結合，能延長融合蛋白半衰期，提高穩定性，使其更適合在人體內發揮作用；Fc片段的鏈間二硫鍵有利于融合分子形成多聚體，從而增強配體結合能力和提高生物活性；Fc片段的引入有利于提高融合分子在哺乳動物細胞內的表達水平。