[發明專利]維格列汀降解雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201510070638.7
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104672243B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 賈貴鵬;王俊;劉沫毅;鄒江;白沙沙
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為,孟旭

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及維格列汀兩個降解雜質的制備方法。

背景技術

維格列汀(Vildagliptin)是瑞士諾華公司(Novartis)開發的一種二肽基酶Ⅳ型(DPPⅣ)抑制劑，可用來治療2型糖尿病。2007年9月被歐盟批準上市，2011年在中國上市。該藥的主要成分為1-[2-(3-羥基-金剛烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈。

在維格列汀的質量標準中，有兩個降解雜質，分別為：2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。

其中，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的結構式如下所示：

其中，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的結構式如下所示：

為了更好地對維格列汀的質量研究，非常有必要得到這兩個雜質的標準品。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到維格列汀的質量及安全性。對于維格列汀雜質的合成意義重大，它可以用于維格列汀生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高維格列汀的質量標準，為安全用藥提供重要的指導意義。

發明內容

本發明的目的在于提供維格列汀在降解過程中所產生的兩種雜質，通過對這兩種雜質的進一步研究，可以更好的控制維格列汀的質量，提高藥品的安全性。

本發明所述的維格列汀的兩種雜質，分別為：2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。

本發明的另一個目的在于提供維格列汀的兩種雜質的制備方法。

本發明所述雜質之一，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，是以維格列汀作為起始物料，經過高溫降解、柱層析分離得到的，在上述雜質的基礎上，再經與水反應和柱分離得到本發明另一雜質，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。

本發明所述雜質的制備方法，包括以下步驟：

(a)維格列汀在有機溶劑中加熱反應制備雜質2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮粗品；

(b)將上步所得粗品經過柱層析分離得到雜質2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮純品；

(c)將上步所得2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮與水反應得到雜質2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮粗品；

(d)將上步粗品經柱層析分離得到雜質2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮純品。

其中步驟(a)的有機溶劑選自：二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種以上混合。

其中步驟(a)的反應溫度為135～140℃。

其中步驟(a)的反應時間為8～12h。

其中步驟(b)的柱層析方法為：

(1)將粗品溶液加適量硅膠，蒸干以拌樣，

(2)選擇10-20倍于樣品量的硅膠作為固定相，

(3)選擇二氯甲烷/甲醇的混合溶液作為流動相。

其中步驟(c)的反應溫度為85～95℃。

其中步驟(c)的反應時間為2h。

其中步驟(d)的柱層析方法為：

(1)將粗品溶液加適量硅膠，蒸干以拌樣，

(2)選擇20-30倍于樣品量的硅膠作為固定相，

(3)選擇二氯甲烷/甲醇的混合溶液作為流動相。

具體的，本發明所述雜質2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制備方法，包括以下步驟：

(1)維格列汀高溫降解