[發明專利]一種快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法

有效

• 申請號: 201510069837.6
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104636619B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 朱祥偉
• 申請（專利權）人: 青島農業大學
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00
• 代理公司: 青島中天匯智知識產權代理有限公司37241
• 代理人: 郝團代

技術領域

本發明涉及一種快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法,屬于藥物代謝動力學研究領域。

背景技術

經口途徑是藥物類分子進入人體的主要方式,有多種因素會影響口服藥物的吸收,主要包括與個體生化生理相關的生物學因素與和與分子結構相關的物理化學因素。具體有藥物的溶解度、藥物在小腸內滯留時間、腸道內pH值及分子轉運載體等(Bois et al.,2010)【Bois,F.Y.,Jamei,M.,Clewell,H.J.,2010.PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals.Toxicology 278,256–267.】。藥物在小腸道內的吸收是口服給藥產生體內活性的先決條件,是評價外源分子能否進入人體的重要藥代動力學參數之一，它決定著藥物的分布、代謝和排泄。小腸是藥物吸收的主要部位,因而盡早了解藥物在小腸的吸收性能,對于新藥的研發具有指導意義。并非所有分子的物理化學性質適合口服藥物要求,臨床研發中的許多藥物經常因小腸吸收能力差而被迫終止。了解藥物前導化合物的小腸吸收性能，可以提早篩選最優藥物分子及劑型和給藥方式設計，有巨大的經濟價值。

現有的實驗室測定藥物分子的小腸吸收常用方法有腸灌注法、門靜脈或腔靜脈取血法、外翻腸囊法(李冰et al.,2014)【李冰,楊秀麗,楊濱,鄭艷,2014.格列吡嗪小腸吸收機制的研究，中南藥學751–755】等。上述實驗方法容易受到各種因素影響。如腸灌注法需要大量的重復性動物實驗進行統計分析、費用高、所需的藥物量多。門靜脈或腔靜脈取血法容易受所研究藥物在體內分解代謝的影響，外翻腸囊法容易導致組織死亡，翻轉小腸時易造成形態學破壞，導致錯誤的結果(翁榕安and李小曼,2009)【翁榕安,李小曼,2009.藥物小腸吸收的常用方法比較。醫學綜述269–270】。除此之外，針對大批量的藥物前導化合物進行實驗測定要耗用大量的費用、人員與時間。隨著組合化學、基于結構信息的藥物設計和高通量藥物篩選等新技術的應用,藥物研發初期過程的前導化合物數目成倍的增長(Gunturi and Narayanan,2007)【Gunturi,S.B.,Narayanan,R.,2007.In silico ADME modeling 3:computational models to predict human intestinal absorption using sphere exclusion and kNN QSAR methods。Qsar Comb.Sci.26,653–668】。因此,需要快捷方法對前導化合物進行初期篩選,確保藥物臨床研究的成功率。

定量構效關系(QSAR)作為高效的工具被廣泛應用于新型污染物毒性預測及化合物數據庫虛擬篩選等研究，QSAR這一概念首次由Hansch博士提出(Hansch and Steward,1964)【Hansch,C.,Steward,A.R.,1964.The Use of Substituent Constants in the Analysis of the Structure-Activity Relationship in Penicillin Derivatives.J.Med.Chem.7,691–694】,其理論基礎是化學結構類似的分子具有相似的活性,可以定義為利用數值分析與統計方法定量描述分子的化學結構與其物理化學性質或生物活性之間的關系，其目的是建立分子結構描述符分布趨勢與分子活性大小間的統計關聯，可以簡單由下面公式描述(Tropsha,2010)【Tropsha,A.,2010.Best practices for QSAR model development,validation,and exploitation.Mol.Inform.29,476–488】:P_i＝f(D1,D2,…,Dn),其中P_i表示分子的生物活性(或其它終點效應),D1,D2,…,Dn為理論(或實驗測定)的化合物結構信息(描述符),f為連接描述符與分子活性的數學轉換方程。其中f最為直觀簡易的形式為線性方程，利用QSAR這一技術,研究人員開發出了大量受知識產權保護的算法、數據庫、專利、程序軟件等。