[發(fā)明專利]一種快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510069837.6
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104636619B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱祥偉
• 申請（專利權(quán)）人: 青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00
• 代理公司: 青島中天匯智知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37241
• 代理人: 郝團(tuán)代

1.一種快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

一、化合物小腸吸收數(shù)據(jù)庫的優(yōu)化：將已有的化合物分子結(jié)構(gòu)及其小腸吸收率數(shù)值收集形成化合物小腸吸收數(shù)據(jù)庫，分別對化合物數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)與活性進(jìn)行優(yōu)化，得到具有明確的小腸吸收率的單一化合物數(shù)據(jù)庫,化合物的分子量集中在50～500之間；所述優(yōu)化方式為剔除有機(jī)金屬化合物、混合物，消除順反異構(gòu)，消除化合物結(jié)構(gòu)手性碳結(jié)構(gòu)，將剩余的所有化合物結(jié)構(gòu)都標(biāo)準(zhǔn)化，經(jīng)過排序,對于小腸吸收率相同的重復(fù)化合物保留一個，對于吸收率數(shù)值不同的重復(fù)化合物,根據(jù)其重復(fù)個數(shù),若重復(fù)數(shù)目為2,計算兩重復(fù)化合物小腸吸收率的平均值M，若|S1－M|/M>0.20,則表示活性值差異大,舍棄該化合物，若|S1－M|/M在0.20以內(nèi),則以平均值M為該化合物實(shí)際小腸吸收率；若重復(fù)化合物數(shù)目為3個或超過3個,則采用狄克遜Dixon檢驗(yàn)法,剔出異常值后,對剩余小腸吸收值取平均值代表該化合物實(shí)際的小腸吸收率，S1表示兩化合物中一個的吸收率；

二、描述符計算與變量預(yù)處理：將步驟一所得化合物信息利用不同的化合物描述符計算軟件,計算不同類型的描述符，為解決描述符中存在大量的近似常量或共線性高的變量，首先利用如下方法對描述符進(jìn)行歸一化處理x_s＝(x_i-x_min)/(x_max-x_min)，其中,x_s為歸一化后描述符的值,x_i為描述符原始值，x_max與x_min分別表示描述符的最大與最小值，通過上述公式x_s＝(x_i-x_min)/(x_max-x_min)將描述符值歸一到0到1之間,同時記錄每個描述符的最小值x_min和最大值x_max，刪除標(biāo)準(zhǔn)偏差小于0.001的描述符，若兩個描述符的相關(guān)性大于0.90,則刪除其中一個；

三、重要變量篩選及線性模型構(gòu)建：基于步驟一中得到的化合物活性數(shù)據(jù)和步驟二中計算的結(jié)構(gòu)描述符數(shù)據(jù)利用變量篩選方法,對每個類型的描述符變量依重要性大小進(jìn)行排序，挑選部分重要描述符,以化合物的小腸吸收率為因變量,采用多元線性回歸方法構(gòu)建的預(yù)測化合物小腸吸收率的線性方程模型，對于每種類型的描述符，構(gòu)建一組多元線性回歸方程；

四、預(yù)測藥物前導(dǎo)化合物的人小腸吸收率：藥物前導(dǎo)化合物分子結(jié)構(gòu)按照步驟一中的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法優(yōu)化，按步驟二中的軟件計算藥物前導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)描述符，依據(jù)步驟二中記錄每種描述符的最小值x_min和最大值x_max,對藥物前導(dǎo)化合物的描述符進(jìn)行歸一化處理，最終依步驟三選取的重要描述符，將新化合物中對應(yīng)描述符的數(shù)值代入步驟三構(gòu)建的多元線性回歸方程，計算出活性，即該藥物前導(dǎo)化合物的人小腸吸收率預(yù)測值，同時，將不同線性方程的預(yù)測值平均，即是藥物前導(dǎo)化合物分子的最終小腸吸收預(yù)測值。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于：所述不同類型的描述符是指：各種依據(jù)有機(jī)化合物的分子結(jié)構(gòu)計算其相關(guān)參數(shù)的結(jié)構(gòu)描述符，包括一維、二維、三維的化學(xué)結(jié)構(gòu)描述符。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于：所述變量篩選方法包括簡單的逐步回歸到復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可以針對所有描述符的重要性進(jìn)行定量化排序的變量篩選方法。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于：所述挑選部分重要描述符是指：依據(jù)描述符重要性排序，從最重要描述符進(jìn)行始挑選，其最終用于構(gòu)建多元線性回歸模型的描述符個數(shù)不超過建模化合物數(shù)目的10％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于：所述步驟二經(jīng)預(yù)處理后,得到388個具有準(zhǔn)確小腸吸收率的單一化合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速虛擬篩選人體小腸易吸收藥物的方法，其特征在于：所述步驟二中采用Dragon和CDK兩種描述符計算軟件，所述步驟三中利用隨機(jī)森林法進(jìn)行經(jīng)變量篩選，選取10個重要的Dragon描述符為自變量，以化合物的小腸吸收率為因變量，構(gòu)建線性方程模型，公式1：

y＝1.126(±0.0743)+1.145(±0.196)*TPSA(Tot)-0.339(±0.143)*Hy-0.338(±0.0936)*F03[N-O]+0.00850(±0.176)*nO-0.0624(±0.0935)*ALOGP-0.326(±0.0920)*O-057+0.330(±0.315)*nROH+0.741(±0.274)*T(N..O)+0.495(±0.252)*T(O..O)-0.803(±0.299)*O-056，擬合誤差為0.163，其中，TPSA(Tot)表示拓?fù)錁O性表面積(N,O,S,P)；Hy表示親水性；F03[N-O]表示N與O拓?fù)渚嚯x為3的結(jié)構(gòu)數(shù)目；nO表示氧原子數(shù)目；ALOGP表示Ghose-Crippen辛醇-水分配系數(shù)；O-057表示酚、醇及羧酸中的OH；nROH表示羥基數(shù)目；T(N..O)表示N與O拓?fù)淇偩嚯x；T(O..O)表示O與O拓?fù)淇偩嚯x；O-056表示乙醇基團(tuán)；

選取10個重要的CDK描述符為自變量，以化合物的小腸吸收率為因變量，構(gòu)建線性模型，公式2：

y＝1.070(±0.0521)-1.090(±0.293)*TopoPSA-0.800(±0.186)*nHBDon-0.742(±0.111)*MDEO-11+0.515(±0.211)*nHBAcc-0.0570(±0.151)*khs.sOH+1.118(±0.268)*WTPT-4-0.0434(±0.0820)*XLogP-1.390(±0.356)*ATSc1-0.0401(±0.0413)*khs.aaNH+0.388(±0.296)*WTPT-3，其中，TopoPSA表示拓?fù)錁O性表面積；nHBDon表示氫鍵供體數(shù)目；MDEO-11表示C,N與O的分子距離指數(shù)；nHBAcc表示氫鍵受體數(shù)目；khs.sOH，表示E-state碎片數(shù)目；WTPT-4表示Randic路徑加權(quán)指數(shù)；XLogP表示基于原子類型計算的辛醇-水分配系數(shù)；ATSc1和Khs.aaNH表示沒有明確含義；WTPT-3表示Randic路徑指數(shù)。