[發(fā)明專利]一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510069612.0
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104558076A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何林華;向毅;陳小林;曹建東;李黃明;楊成武;李碩梁;鄭保富;高強
• 申請（專利權(quán)）人: 上海皓元化學科技有限公司;上海同仁藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物，屬于有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

泰地羅新是廣譜抗菌藥，對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有抗菌活性，對引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。泰地羅新的體外抗菌活性受pH值影響較大，堿性條件下具有較高的抗菌活性，酸性條件下抗菌活性大大降低。這是由于其具有三個堿性氨基基團，所以在不同的pH值條件下可形成不同帶電形式(0，1，2，3)，電荷量對于細菌脂質(zhì)的溶解度破壞和穿過革蘭氏陰性菌復雜的外膜很關(guān)鍵，酸性條件下氨基質(zhì)子化致使抗菌活性降低，所以把培養(yǎng)基的pH控制在7.2～7.4是獲得穩(wěn)定的最小抑菌濃度的關(guān)鍵因素。泰地羅新與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用機理相同，能與敏感菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合，使肽鏈的合成和延長受阻，影響細菌蛋白質(zhì)的合成。在我國，目前大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用較為廣泛的是泰樂菌素和替米考星，這兩種藥物的使用雖然都取得了良好的效果，但隨著使用時間的延長，很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，而且這兩種藥物通常采用拌料或飲水給藥方式，一般需要多次重復給藥才能發(fā)揮藥效。泰地羅新對牛、豬的呼吸道疾病具有十分明顯的治療效果，藥效強于泰樂菌素、替米考星，而且具備動物專用、用量少、一次給藥全程治療、超長的消除半衰期、生物利用度高、低殘留等眾多優(yōu)點，它的應用必將得到進一步擴展，因此，擁有良好的開發(fā)應用價值。下面是泰地羅新的分子結(jié)構(gòu)

對于該化合物的合成，目前已報道的方法有以下幾種：

以下是齊魯動物保健品有限公司的專利CN102863487報道的方法，該方法是以酒石酸泰樂菌素為原料，經(jīng)過水解得到中間體23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯，經(jīng)過碘代再與哌啶氨化形成最終產(chǎn)物泰地羅新。這種方法的缺點是酒石酸泰樂菌素原料中包含4個化合物:泰樂菌素A(真泰樂菌素)，泰樂菌素B(脫碳酶糖泰樂菌素Desmycosin)，泰樂菌素C(大菌素Mucrosin)，泰樂菌素D(雷洛霉素Relomysin)。其中A組分≥80％，總組分A+B+C+D≥95％，反應第一步，泰樂菌素D(雷洛霉素Relomysin)作為雜質(zhì)需要純化，原料的利用率不高，中間體醛基化合物不穩(wěn)定，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

專利CN201410108841報道了以下方法，該方法也是以酒石酸泰樂菌素為原料，經(jīng)過與哌啶氨化，水解，氧化，再與哌啶氨化形成最終產(chǎn)物泰地羅新。該氧化反應，對反應溫度非常敏感，當溫度大于0度時，有大量的副產(chǎn)物出現(xiàn)，反應不易控制，并且得到的醛基化合物不穩(wěn)定，該方法的原料利用率不高，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

日本微生物化學研究基金會發(fā)表的專利US6514946，該專利采用20,30-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯為原料，乙腈為溶劑，與哌啶回流溫度下反應1小時，柱層析得到產(chǎn)品，收率86.4％。其采用的原料20,30-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯不容易獲得，并且純化利用到柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

荷蘭英特威專利WO2008012343介紹了另一種合成方法，以泰樂菌素為原料，通過20位氨化上哌啶，兩次水解，23位活化，氨化5步反應得到最終產(chǎn)品。此方法收率僅為12.2％，生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)

上述路線存在的缺點：原料利用率低，中間體醛基不穩(wěn)定，收率低，后處理需要用到柱層析，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

因此，需要開發(fā)新的簡便，高效，收率高，生產(chǎn)成本低的合成方法，以利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種泰地羅新的制備的新方法。該方法簡便，高效，成本低，有利于工藝化生產(chǎn)。

下面更具體地描述本發(fā)明的制備方法。然而，應理解，本發(fā)明并不局限于以下所給出的具體反應條件(如溶劑、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等)。

本發(fā)明的制備方法可用以下流程表示：

其中R₁及R₂為相同或不同的碘，氯，溴，甲磺酸酯基，對甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。

更具體的，本發(fā)明的制備方法包含如下過程：

1)泰樂菌素在還原試劑的條件下還原得到的雷諾菌素化合物2