[發明專利]一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物

有效

• 申請號: 201510069612.0
• 申請日: 2015-02-10
• 公開（公告）號: CN104558076A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 何林華;向毅;陳小林;曹建東;李黃明;楊成武;李碩梁;鄭保富;高強
• 申請（專利權）人: 上海皓元化學科技有限公司;上海同仁藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
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1.一種泰地羅新的制備方法，其特征在于包含下列步驟：

步驟1.泰樂菌素在還原試劑的作用下，制得雷諾菌素化合物2；

步驟2.雷諾菌素化合物2在酸性條件下水解，制得化合物3；

步驟3.化合物3在有機溶劑中，堿的條件下，三苯基膦的存在下通過取代反應制得化合物4；

其中R₁及R₂選自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，對甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；R₁及R₂可相同或不同；

步驟4.化合物4在堿存在的條件下，進行氨化反應制備得泰地羅新化合物5；所述的氨化反應方法和條件可為本領域此類反應的常規方法和條件；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1中所述的還原試劑可以是硼氫化鈉，硼氫化鋅，硼氫化鉀，硼氫化鋁，氨硼烷，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，二異丁基氫化鋁,氫化鋁鋰,硼烷，所述還原試劑和泰樂菌素的摩爾投料比為0.1～1:1,所述反應的溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶劑的任意組合，反應溫度為室溫至溶劑回流溫度。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟1中所述的還原試劑是硼氫化鈉，所述還原試劑和泰樂菌素的摩爾投料比為0.24～0.5：1，所述溶劑為異丙醇和水，異丙醇和水的體積比為10～1:1。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸中的一種或多種的混合，雷諾菌素化合物2與酸的摩爾投料比為1～20:1，所述反應的溶劑選自乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶劑的任意組合。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述的酸為硫酸，雷諾菌素化合物2與酸的摩爾投料比為1～4：1。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述堿選自無機堿碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，或有機堿吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，所述堿和化合物3的摩爾投料比20～1：1，所述的取代試劑選自碘，四氯化碳，四溴化碳，取代試劑和化合物3的摩爾物料比為20～1：1，所述溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶劑的任意組合，反應溫度為室溫至溶劑回流溫度。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述堿為吡啶，其和化合物3的投料比為6～4:1，所述碘化反應活化劑是三苯基膦，其和化合物3的摩爾投料比為6～4：1，所述取代試劑和化合物3的摩爾投料比為6～4：1，所述溶劑是二氯甲烷。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟4中，所述堿選自無機堿碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，或有機堿吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺；所述堿與化合物4的摩爾投料比為10～6：1，所述溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯或上述溶劑的任意組合，反應溫度為室溫至溶劑回流溫度。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述堿是碳酸鉀，其與化合物4的摩爾投料比為10～6:1，所述的化合物4與哌啶的摩爾投料比為8～10:1，所述溶劑是四氫呋喃。

10.一種用于制備泰地羅新的中間體化合物，其結構式如下：

其中R₁及R₂為相同或不同的羥基、碘，氯，溴，甲磺酸酯基，對甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。