[發明專利]萘普生藥物共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201510066977.8
• 申請日: 2015-02-09
• 公開（公告）號: CN104592009B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 鄧兆鵬;葛發源;高山;朱志彪;霍麗華
• 申請（專利權）人: 黑龍江大學
• 主分類號: C07C59/64
• 分類號: C07C59/64;C07C51/43;C07D241/20
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所23109
• 代理人: 侯靜

技術領域

本發明涉及藥物共晶領域，具體涉及萘普生藥物共晶及其制備方法。

背景技術

近年來，利用超分子化學和晶體工程學思想制備藥物共晶成為化學和醫藥學領域的研究熱點，藥物共晶由于其獨特的物理化學性質而倍受青睞。藥物共晶是指藥物活性組分(active?pharmaceutical?ingredients,API)與其他生理上可接受的酸、堿或非離子化合物等共晶形成物(co-crystal?formers,CCFs)，通過氫鍵、范德華力、π-π堆積作用、鹵鍵等非共價鍵作用力結合而成的晶體，其中API與CCFs的純態在室溫下均為固體。活性藥物分子與適當的化合物形成的藥物共晶具有諸多優點：(1)由于CCFs的引入，改變了藥物活性分子本身的三維堆積結構，進而改變其溶解性和溶解速率，最終提高藥物在生物體內的生物利用率；(2)由于藥物共晶形成過程中的主要驅動力為氫鍵、范德華力等非共價作用，并未改變藥物化合物本身的共價結構，因此，最大限度的保留了藥物的生理活性；(3)根據研究發現，藥物共晶的熔點往往介于藥物活性組分及共晶形成物的熔點之間，因此，可以通過選擇較高熔點的共晶形成物來適當地提高藥物的穩定性；(4)某些具有手性的藥物分子，其對映異構體在生理活性上具有較大的差別，通過選擇適當的共晶形成物可以實現對映異構體的分離，大大簡化了手性藥物的生產制備流程。基于上述特點，藥物共晶的合成與性質使其在藥物學、生物醫學領域顯示出了誘人的應用前景。萘普生，作為一類解熱鎮痛非甾體抗炎藥，目前已被用于藥物共晶化合物的合成。

發明內容

本發明目的是為了解決萘普生藥物在水溶液中的溶解度較小的問題，而提供一種新型萘普生藥物共晶及其制備方法。

本發明萘普生藥物共晶的結構式為[2(C₁₄H₁₄O₃)·C₄H₅N₃]，兩個萘普生分子和一個2-氨基吡嗪分子通過氫鍵結合在一起形成基本結構單元，該萘普生藥物共晶為單斜晶系，空間群為P2₁，晶胞參數為：軸長β＝91.65(3)°，其XRD特征衍射峰出現在9.64°、11.84°、15.28°、16.68°、18.00°、19.02°、20.04°、22.33°、23.30°、24.74°、26.35°處。

本發明萘普生藥物共晶的制備方法按以下步驟實現：

按摩爾比為2:1將原料藥萘普生與2-氨基吡嗪置于瑪瑙研缽中，向瑪瑙研缽中加入乙腈，然后進行研磨，在研磨的過程中再不斷補加乙腈，研磨30～60min，得到萘普生藥物共晶。

本發明萘普生藥物共晶的制備方法按以下步驟實現：

按摩爾比為2:1將原料藥萘普生與2-氨基吡嗪置于瑪瑙研缽中進行研磨，向研磨后的混合粉末中加入乙醇和乙腈，室溫下攪拌30～40min后過濾，將濾液放置8～12天后收集固相物，得到萘普生藥物共晶。

本發明涉及新型萘普生藥物共晶的制備方法，選用原料藥萘普生作為活性藥物組分API，萘普生的分子結構式為2-氨基吡嗪為藥物前驅體，2-氨基吡嗪的分子結構式為采用液相輔助研磨法和溶劑揮發法制備高質量的單晶，并進行了單晶結構分析、紅外、熔點、DSC、熒光、粉末XRD等相關表征及水溶液中溶解度的測定。結果表明，該萘普生藥物共晶化合物的結構式為[2(C₁₄H₁₄O₃)·C₄H₅N₃]，兩種方法制備的萘普生-2-氨基吡嗪粉末均擁有很高的純度及結晶度，并且該共晶化合物在水溶液中具有較大的溶解度，達到0.308g/L，遠遠超過The?Human?Metabolome?Database提供的純態萘普生藥物在水中的溶解度(0.0159g/L)。

本發明采用液相輔助研磨法和溶劑揮發法制備了萘普生與2-氨基吡嗪的藥物共晶。該共晶化合物所用合成方法制備工藝簡單，產量及純度較高，適用于大規模流水作業，成本低廉。

附圖說明

圖1為本發明萘普生藥物共晶的分子結構圖，其中A和B代表萘普生分子；

圖2為萘普生、2-氨基吡嗪與實施例一得到的萘普生藥物共晶的XRD譜圖，其中1—萘普生藥物共晶，2—萘普生，3—2-氨基吡嗪；

圖3為模擬及實施例一得到的萘普生藥物共晶的XRD譜圖，其中1—萘普生藥物共晶，2—軟件模擬；

圖4為實施例得到的萘普生藥物共晶化合物的紅外譜圖；