[發明專利]阿伐那非的制備方法

在審

• 申請號: 201510062086.5
• 申請日: 2015-02-05
• 公開（公告）號: CN104628709A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 曹明成
• 申請（專利權）人: 合肥創新醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 孫永剛

技術領域

本發明涉及藥物阿伐那非的制備方法領域，具體涉及有機合成路線的設計及其原料藥和中間體的制備新工藝。

背景技術

阿伐那非(avanafil)的化學名是：(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，是由日本田邊三菱制藥株式會社授權美國Vivus公司開發的用于治療男性勃起功能障礙的藥物，于2012年4月27日經美國FDA批準在美國上市，商品名為Stendra。制劑規格：片劑，50mg,100mg,200mg。該藥是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，不受膳食影響，起效快，副作用小。其結構式如下：

國外關于阿伐那非合成的專利包括WO0183460，WO0119802,US?7501409B2，US?6656935B2，總結一下具體的制備方法如下：

化合物4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(Ⅵ)與3-氯-4-甲氧基芐胺發生取代反應生成化合物4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基噻嘧啶(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)用過氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基亞磺酰基嘧啶(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)與側鏈L-脯氨醇發生親核加成反應生成化合物(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(Ⅷ),化合物(Ⅷ)氫氧化鈉水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(IX),化合物(IX)與側鏈2-氨基甲基嘧啶在EDCl和HOBt的作用下發生酰胺化反應得到目標化合物阿伐那非(I)。

該路線反應條件溫和，起始原料易得，反應試劑低廉，但是該專利中最大的不足在于制備化合物(Ⅷ)和目標產物阿伐那非都采用了硅膠柱層析法，需要消耗大量的硅膠，同時由于采用了氯仿、甲醇兩種溶劑的混合溶劑作為洗脫液，也不易實現回收套用。大量溶媒和硅膠的使用，不但大大增加了成本，還造成了對環境的污染，因此，該工藝最終也將無法實現工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、不涉及到大量有毒溶媒使用、經濟環保、操作簡便的阿伐那非的制備方法路線。

本發明的阿伐那非的制備方法，包括以下反應步驟：

①將4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基噻嘧啶(式Ⅱ所示)，以堿液水解得到化合物Ⅲ；

②化合物Ⅲ在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發生酰胺化反應得到化合物Ⅳ；所述縮合劑為

③化合物Ⅳ與m-CPBA在縛酸劑存在下0℃以下發生氧化反應得到化合物Ⅴ；

④化合物Ⅴ與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發生縮合反應得到目標產物阿伐那非。

優選的，步驟①所述水解之后過濾水解液，調節水解液pH＝2.5-3.5，析晶過濾洗滌干燥得化合物Ⅲ。

優選的，步驟②所述化合物Ⅲ、2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽、縮合劑的摩爾比為1：1-2：2-3，所述縮合劑為EDCL與HOBt的混合或者EDCL與DMAP的混合，其中，EDCL與HOBt、或者EDCL與DMAP的摩爾比為1:1。

步驟②反應完全，過濾，將濾液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，得到化合物Ⅳ。

優選的，步驟③化合物Ⅳ與m-CPBA摩爾比1：1-1.5。

步驟③反應完全后，加入飽和Na₂S₂O₄水溶液洗滌，再以飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸去除溶劑，得到化合物Ⅴ。

優選的，步驟④化合物Ⅴ與L-脯氨醇摩爾比1:1-2。

步驟④反應完全后，加入乙酸乙酯稀釋反應液，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到目標產物。

步驟②和步驟④所述縛酸劑可以為甲醇鈉，乙醇鈉，吡啶，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺等堿性化合物，優選三乙胺。

本發明所述原料化合物(Ⅱ)，4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基噻嘧啶(Ⅱ)，為一種商業化市售產品，其可購自一些專業的中間體定制企業如安潤醫藥科技(蘇州)有限公司等。