[發明專利]阿伐那非的制備方法在審
| 申請號： | 201510062086.5 | 申請日： | 2015-02-05 |
| 公開（公告）號： | CN104628709A | 公開（公告）日： | 2015-05-20 |
| 發明（設計）人： | 曹明成 | 申請（專利權）人： | 合肥創新醫藥技術有限公司 |
| 主分類號： | C07D403/14 | 分類號： | C07D403/14 |
| 代理公司： | 合肥天明專利事務所 34115 | 代理人： | 孫永剛 |
| 地址： | 230088 安徽省合*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 制備 方法 | ||
1.阿伐那非的制備方法，包括以下反應步驟：
將4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基噻嘧啶以堿液水解得到化合物Ⅲ；
②化合物Ⅲ在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發生酰胺化反應得到化合物Ⅳ；所述縮合劑為
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（Ⅳ）
③化合物Ⅳ與m-CPBA在縛酸劑存在下0℃以下發生氧化反應得到化合物Ⅴ；
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④化合物Ⅴ與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發生縮合反應得到目標產物阿伐那非。
2.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟①所述水解之后過濾水解液，調節水解液pH=2.5-3.5，析晶過濾洗滌干燥得化合物Ⅲ。
3.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②所述化合物Ⅲ、2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽、縮合劑的摩爾比為1：1-2：2-3，所述縮合劑為EDCL與HOBt的混合或者EDCL與DMAP的混合，其中，EDCL與HOBt、或者EDCL與DMAP的摩爾比為1:1。
4.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②反應完全，過濾，將濾液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，得到化合物Ⅳ。
5.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟③化合物Ⅳ與m-CPBA摩爾比1：1-1.5。
6.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟③反應完全后，加入飽和Na2S2O4水溶液洗滌，再以飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸去除溶劑，得到化合物Ⅴ。
7.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟④化合物Ⅴ與L-脯氨醇摩爾比1:1-2。
8.?如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟④反應完全后，加入乙酸乙酯稀釋反應液，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到目標產物。
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