[發明專利]一種丙泮尼地藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510061033.1
• 申請日: 2015-02-04
• 公開（公告）號: CN104622806B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京藍丹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/216;A61K47/24;A61P23/00
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技術領域

本發明涉及一種麻醉藥物新的藥物制劑，特別涉及丙泮尼地藥物組合物及其制備方法。

背景技術

本發明中的活性成分為丙泮尼地(Propanidid)，其化學結構式如下：

丙泮尼地是一種短效麻醉劑，其不溶于水，為了增加其水溶性，上市產品Eponol中采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)做表面活性劑增溶，規格為0.5g∶10ml。聚氧乙烯蓖麻油作為非離子表面活性劑，主要用于口服制劑、外用制劑和注射劑中，同時也大量應用于化妝品和獸藥中。對于那些溶解度極低，無法通過調節pH值、加入潛溶劑以及包合等手段達到理想給藥濃度的藥物，使用以聚氧乙烯蓖麻油為代表的非離子表面活性劑增溶成為首選。大量實踐證明，聚氧乙烯蓖麻油幾乎可以增溶大多數難溶性藥物，這對于臨床前研究開發這些藥物是特別有利的。通過使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制較高濃度的藥物溶液，從而方便進行藥理和藥效評價及藥代動力學研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射劑有抗腫瘤藥，如紫杉醇、克蘭氟脲、替尼泊胺；鎮靜藥，如地西泮；免疫抑制劑，如環孢素A；局麻藥，如丙泊酚等。

聚氧乙烯蓖麻油在各種急性和長期毒性試驗中均表現為非毒性和非刺激性，但靜脈注射含聚氧乙烯蓖麻油的制劑后卻會出現諸多不良反應。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反應和多種因素有關。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大細胞去顆粒，釋放組織胺，或激活補體導致過敏反應。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，引發毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高達20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的過敏反應而撤市。

也有文獻報道(International Journal of Pharmaceutics 159(1997)191-196)采用羥丙基β環糊精HP-β-CD來增加其水溶性。將2g丙泮尼地加入到40ml濃度為42％(w/v)HP-β-CD水溶液中。

上述現有技術只是一味的將藥物的溶解度提高了，但同時使用了大量的刺激性溶劑如聚氧乙烯蓖麻油和環糊精，在注射使用時，難免會引起刺激性等不良反應。因此，有必要提供一種高安全性的丙泮尼地注射液。

發明內容

本發明的目的是提供一種高安全性的丙泮尼地藥物組合物，并同時解決該藥物組合物的穩定性問題

本發明的丙泮尼地藥物組合物含有丙泮尼地，注射用油，磷脂和注射用水，丙泮尼地的重量份為1～10，注射用油的重量份為10～60，磷脂的重量份為1～4，注射用水的重量份為100～200。優選為每1重量份的丙泮尼地，含有1～6重量份的注射用油，0.1～0.4重量份的磷脂，10～20重量份的注射用水。

所述的磷脂中含有磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿含量在80％以上(w/w)，磷脂酰乙醇胺含量在14％(w/w)以下、優選為11～14％(w/w)。

所述的磷脂中還含有磷脂酰肌醇，含量在0.5～5％(w/w)，優選為0.5～3％(w/w)。

更優選為磷脂中磷脂酰膽堿含量為80％(w/w)以上，磷脂酰乙醇胺含量在8％(w/w)以下，磷脂酰肌醇含量在0.5～1％(w/w)。

所述的磷脂選自蛋黃中提取的磷脂，上述磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇的含量采用HPLC法測定。

所述的磷脂也可以采用合成的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇按上述含量進行配比。

所述合成的磷脂酰膽堿選自二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿(DOPC)，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(DMPC)，二癸酰基磷脂酰膽堿DDPC，二月桂酰基磷脂酰膽堿(DLPC)，二芥酰基磷脂酰膽堿(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(SOPC)，1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(SMPC)，1-棕櫚酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿(PSPC)，1-棕櫚酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿(MPPC)或其組合。