[發明專利]芐達賴氨酸滴眼液及制備方法

在審

• 申請號: 201510055166.8
• 申請日: 2015-02-03
• 公開（公告）號: CN104622800A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 曹翠;閻君;白冰;王化錄;林子琦;劉學峰;于施
• 申請（專利權）人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/416;A61K47/36;A61K47/18;A61P27/12
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司 22204
• 代理人: 孫國振

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及芐達賴氨酸滴眼液的組方及制備方法。

背景技術

芐達賴氨酸(BendazacLysine,BDZL)首先由Angelini制藥集團于1983年在意大利上市，在1990年Balfeeur和Clissold綜述了各國的研究結果，肯定了芐達賴氨酸的抗白內障作用。芐達賴氨酸對晶狀體AR有抑制作用，可以抑制眼睛中AR的活性，達到預防或治療白內障的目的。

文獻報道，芐達賴氨酸不誘發體內、外染色體損傷；未發現口服芐達賴氨酸對孕鼠健康和子鼠胚胎發育產生影響，也沒用發現子鼠骨骼、外觀及內臟畸形。在大劑量（900mg/kg）下口服對大鼠呼吸、血壓、心率變化，未發現明顯影響，對小鼠神經系統反應性也沒有明顯變化。由以上結果可看出，芐達賴氨酸在治療劑量范圍內未見明顯毒副作用。

專利CN100263628C、CN200610105166.5及CN200510094583.X等專利都詳細描述了芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，但其所述的處方中沒有充分考慮到其對眼睛對刺激作用。而且多數專利添加了硫柳汞鈉作為防腐劑，根據國內原研市售制劑莎普愛思說明書，滴眼液中防腐劑為硫柳汞鈉。

硫柳汞鈉是廣泛用于皮膚傷口消毒、眼鼻粘膜炎癥、手術前皮膚消毒及尿道灌洗，還用作生物制劑、藥物制劑和角膜接觸鏡溶液中的防腐劑。作為疫苗制劑、滴眼劑、滴鼻劑和角膜接觸鏡溶液中的防腐劑，其安全性受到質疑。有報道指出，使用本品作為防腐劑對疫苗可引起嚴重不良反應，通常會伴有紅斑、丘疹或皰疹癥狀。因此美國和歐洲對權威管理機構均建議中疫苗制劑中的使用應逐漸被淘汰。有積累性作用的危險。而且硫柳汞在日光下易分解，作為防腐劑時易與塑料瓶有反應，其稀溶液不耐熱，在堿性時不穩定。

最常用增稠劑為羥丙基甲基纖維素，具有良好的增稠能力，應用廣泛，但對于眼部用的增稠劑，應選擇對人體更有益的輔料。

專利CN201310446810.5詳細記述了芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，所用pH調節劑為NaOH/HCL，其步驟為：

（1）取處方約80%的注射用水，加熱至85～100℃，至攪拌下加入增粘劑，85～100℃攪拌30min?；

（2）另取處方量的芐達賴氨酸、賴氨酸或其可藥用鹽、苯扎氯胺、硼酸、穩定劑、螯合劑、滲透壓調節劑加入到上述溶液中，攪拌溶解；

（3）上述溶液攪拌下冷卻至室溫；

（4）再補加注射用水稀釋至全量；

（5）調節pH至7.2～7.4；

（6）中間體檢驗合格后通過0.22μm微孔濾膜過濾；

（7）無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。

發明內容

本發明的目的是提供一種芐達賴氨酸滴眼液，用于治療白內障，克服現有的以芐達賴氨酸為活性成分的白內障治療藥存在的上述不足。

本發明的另一個目的是提供一種芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，使其得以工業化生產，滿足社會需求。

本發明的芐達賴氨酸滴眼液處方組成為：

每1000ml滴眼液中含芐達賴氨酸?5.0g，增稠劑0.1～3g，緩沖劑0.02～2g，等滲劑4～15g，防腐劑0.1～2g，穩定劑0.01～0.1g，L-賴氨酸0.01～5g。其余為注射用水。其中的緩沖劑為磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉的混合。所做的改良是：增稠劑為透明質酸或海藻酸鈉；等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種；防腐劑為羥苯乙酯或過硼酸鈉；穩定劑為依地酸二鈉或維生素C；降低刺激性物質為L-賴氨酸。

一種芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，其步驟為：

（1）取處方約80%的注射用水，加熱至85～100℃，至攪拌下加入增稠劑，使其充分溶脹至澄清溶液?；

（2）另取處方量的芐達賴氨酸、L-賴氨酸、等滲劑、防腐劑、穩定劑加入到上述溶液中，攪拌溶解；

（3）上述溶液攪拌下冷卻至室溫；

（4）再補加注射用水稀釋至全量；

（5）中間體檢驗合格后通過0.22μm微孔濾膜過濾；

（6）無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。