[發明專利]一種pH響應性核殼結構的介孔磷灰石納米藥物載體的制備方法

有效

• 申請號: 201510054568.6
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104548108B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 黃玉東;李大龍;賀金梅;李紀偉;尉楓;程瑋璐;吳亞東
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K31/704;A61P35/00;C01B25/32
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所23109
• 代理人: 牟永林

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一種pH響應性核殼結構的介孔磷灰石納米藥物載體的制備方法。

背景技術

癌癥是當今醫學界所面臨的重大難題之一，化學療法是癌癥治療中不可或缺的重要手段。但傳統的化學療法存在毒副作用大、藥物生物利用率低、缺乏特異性識別等缺點，限制了其在癌癥治療中的應用與發展。智能響應藥物控釋系統的出現和發展有望解決化學療法中存在的問題。利用納米材料作為抗腫瘤藥物的載體，構建新型的智能響應體系，可實現藥物的緩釋并穩定血液濃度，從而降低其對病人的毒副作用，提高腫瘤的治療效果。目前，發展的新型智能控釋體系，不僅能特異性的識別靶位組織，還能定時、定量的將藥物導入病變部位，提高藥物的利用率，在臨床治療中具有潛在的應用前景。

目前，一系列刺激響應性釋放藥物體系都已被開發，他們通過靶向部位的特殊環境“激活”，將藥物釋放到靶向部位的一類新型藥物系統。在眾多環境響應性藥物控釋系統中，pH響應藥物控釋體系尤其受到了關注。這是因為人體正常血液和組織的pH值接近7.4，而腫瘤組織周圍的環境略呈酸性，pH為5.5-6.5，而且細胞內涵體和溶酶體的pH更低為pH4.5-5.5，因此，利用人體內部自身存在的這種環境差異設計pH響應智能體系，實現對藥物釋放的控制，是一種簡單可行的方法。近年來pH響應性釋放體系得到了廣泛的應用，大多數pH響應性藥物輸送體系都是通過引入pH響應型官能團達到響應性釋放藥物的目的，主要是通過在載體中氨基或羧酸根等官能團，利用酸堿度變化的質子化作用來改變體系的形態，達到pH相應的能力；或者是利用對酸敏感的官能團如亞胺、腙等作為連接藥物分子和載體的紐帶形成藥物綴合物，通過該“紐帶”酸性降解來釋放藥物。這些方法存在著藥物負載量小，載體水溶性差的缺點，因此限制了pH響應體系大的應用。

發明內容

本發明是為了解決現有方法存在著藥物負載量小，載體水溶性差的問題，而提供了一種pH響應性核殼結構的介孔磷灰石納米藥物載體的制備方法。

一種pH響應性核殼結構的介孔磷灰石納米藥物載體的制備方法具體是按以下步驟進行的：

一、F127-泛酸鈣混合液的制備：將F127和泛酸鈣單水合物溶解在去離子水中，在攪拌速度為250r/min～400r/min下攪拌至得到清晰乳狀液，得到F127-泛酸鈣混合液；

步驟一中所述的F127與泛酸鈣單水合物的質量比為1:(5～10)；步驟一中所述的F127的質量與去離子水的體積比為1g:(20～80)mL；

二、介孔羥基磷灰石納米粒子的制備：將K₂HPO₄·3H₂O溶解在去離子水中，得到K₂HPO₄溶液，然后用NH₃·H₂O調解K₂HPO₄溶液的pH值為10～14，再將pH值為10～14的K₂HPO₄溶液以滴加速度為1.0g/min～3.0g/min滴加到F127-泛酸鈣混合液中，攪拌均勻后采用水浴回流的方式進行加熱，控制水浴加熱溫度為80℃～100℃，回流時間為24h～48h，完成水浴回流反應，將水浴回流反應后的溶液過濾，收集白色沉淀物，將白色沉淀物在溫度為80℃～150℃的真空條件下干燥12h～48h，得到干燥后的白色沉淀物，然后將干燥后的白色沉淀物在溫度為200℃～300℃下預燒2h～6h，再在馬弗爐中煅燒，控制煅燒溫度為500℃～600℃，煅燒時間為6h～10h，得到介孔羥基磷灰石納米粒子；

步驟二中所述的K₂HPO₄·3H₂O的質量與去離子水的體積比為1g:(6～15)mL；步驟二中所述的pH值為10～14的K₂HPO₄溶液中的K₂HPO₄·3H₂O的質量與F127-泛酸鈣混合液中F127的質量比為(2～5):1；

三、介孔羥基磷灰石的氨基化：將步驟二得到的介孔羥基磷灰石納米粒子均勻分散在甲苯溶液中，在攪拌速度為300r/min～600r/min下攪拌10min～30min后，加入3-氨丙基三甲氧基硅烷，然后置于溫度為60℃～80℃的水浴鍋中回流24h～48h，離心冷凍干燥后得到氨基化的介孔磷灰石；