[發明專利]一種新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510053762.2
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104721844B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 徐祖順;汪鑫;龔瑩;劉瑞清
• 申請（專利權）人: 湖北大學
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06;A61K49/04;A61K49/00
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司11212
• 代理人: 楊立

技術領域

本發明涉及材料科學與生物醫藥技術領域，尤其涉及一種新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球及其制備方法和應用。

背景技術

納米復合微球的研究具有悠久的歷史，對材料復合功能性的開發一直是領域的研究熱點。現如今，材料諸如環境響應，蛋白質分離，基因分離，水質凈化，靶向載藥，藥物緩釋治療，熒光探針等多種功能已經在工業生產和生物醫藥領域有了長足發展。

在生物醫藥領域，納米復合材料具有很大的潛在應用價值。許多成像診斷如熒光成像，電子計算機斷層掃描(CT)，正電子發射型計算機斷層顯像(PET)以及磁共振成像(MRI)等往往都需要加入納米復合材料以增強成像效果。其中MRI是一種常用的無創傷、高空間分辨率的實時檢測手段。根據弛豫方向(橫向與縱向)的不同，它的造影劑可以分為T₁和T₂兩類，分別對應正增強和負增強造影兩種效果。Fe₃O₄納米粒子由于其良好的超順磁性，可以被用作T₂造影，其使用劑量小，毒副作用不大，因而具有很大的研究潛力。

CT同樣是一種常用的診斷處理手段，可以高效地提供高分辨率的組織的三維結構細節，它主要分平掃和造影增強掃描。目前市面上常用的造影劑主要是含碘小分子造影劑，實驗室合成的含碘稀土銪(Ⅲ)配合物Eu(AA)₂(DTA)Phen，同時具有CT，熒光雙重功能，是對含碘小分子造影劑的一種改進研究，具有很大的科研潛力。

賦予納米復合微球多種功能性一直是研究熱點。成像診斷中往往也使用多種成像手段相結合以達到更高的診斷精度。因此，我們嘗試以苯乙烯和具有CT，熒光雙功能的含碘稀土銪(Ⅲ)配合物為殼，以Fe₃O₄納米粒子為核，通過兩步法種子無皂乳液聚合的方法制作具有稀土熒光，MRI和CT造影三重功能的高分子微球，雖然具有此類三重功能的微球已有報道，但用含碘稀土配合物與Fe₃O₄納米粒子相結合的微球鮮有報道，具有很大的研究價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球的制備方法，并嘗試作為潛在的MRI和CT造影劑，在生物醫藥領域加以應用。

本發明采用如下技術方案：

本發明的新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球，內核為Fe₃O₄納米粒子，外殼為苯乙烯和具有CT，熒光雙功能的含碘稀土銪(Ⅲ)配合物Eu(AA)₂(DTA)Phen。

所述微球的粒徑為50-200nm。

所述微球在波長為276nm的紫外激發光照射下能產生593nm和617nm兩個波長的熒光發射峰。

所述三功能微球微球具有T₂加權核磁造影成像(MRI)效果，其造影效果與濃度梯度成正比。

所述三功能微球具有電子計算機斷層掃描(CT)效果，其造影效果與濃度梯度成正比。

本發明的新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球通過兩步法種子無皂乳液聚合的方法制得，具體方法如下：

(1)用丙烯酸，1,10-鄰菲啰呤，泛影酸制備CT，熒光雙功能的含碘稀土銪(Ⅲ)配合物Eu(AA)₂(DTA)Phen；用化學共沉淀法制備Fe₃O₄納米粒子，加入油酸，十一烯酸鈉兩步改性成水性；

(2)將水性Fe₃O₄納米粒子，苯乙烯，甲基丙烯酸縮水甘油酯和引發劑過硫酸鉀加入水中，于反應釜攪拌均勻，在60-80℃下反應1-2h，加入Eu(AA)₂(DTA)Phen，繼續反應4-7h，即得本發明的新型CT，MRI，稀土熒光三功能微球乳液。

步驟(1)中，CT，熒光雙功能的含碘稀土銪(Ⅲ)配合物Eu(AA)₂(DTA)Phen的制備方法為：

步驟一：將丙烯酸(AA)，1,10-鄰菲啰呤(Phen)，泛影酸(DTA)以2.5:1:1.5的摩爾比加入反應釜，溶劑選用乙醇和水的混合溶液，乙醇加入量為每1mmol鄰菲啰呤加入45ml，混合比例為乙醇與水體積比5:1，均勻攪拌；

步驟二：將氯化銪的乙醇溶液(0.1mol/L)加入反應釜，其中氯化銪與1,10-鄰菲啰呤的摩爾比為1:1，均勻攪拌，溫度控制在60℃，反應7h；