[發明專利]一類X射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201510053193.1
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104645356B
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 俞麟;雷科文;丁建東
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K47/34;A61K9/06;A61L27/18;A61L27/52;A61L27/50;A61L31/06;A61L31/18;A61L31/16;C08G81/00;A61P9/14;A61P35/00;A61P7/02
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

本發明屬醫用高分子材料技術領域，具體涉及一類X射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法。該X射線顯影熱致水凝膠由含碘的兩親性嵌段共聚物和溶媒共同組成；其中，含碘的兩親性嵌段共聚物由含碘小分子與兩親性嵌段共聚物通過共價鍵鍵合得到，其水體系能夠隨溫度升高發生熱致凝膠化的相轉變。本發明的熱致水凝膠可通過注射的方式植入皮下、腹腔、關節腔以及人體其他特定部位，并且原位形成的水凝膠具有良好的X射線顯影性能，能夠通過X射線攝影技術對凝膠進行清晰定位和長期的跟蹤觀察。該熱致凝膠也可作為藥物緩釋載體、組織修復支架、血管栓塞劑、組織標志物等，用于實現診斷和治療的一體化。

技術領域

本發明屬醫用高分子材料技術領域，具體涉及一類X射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法。

背景技術

生物醫用高分子材料具有良好的生物相容性和可調的生物可降解性等諸多優點，是醫用植入材料的一個重要研究方向，尤其在藥物緩釋、軟組織修復、人工器官等領域具有重要的應用價值。特別是，基于兩親性嵌段共聚物的熱致水凝膠其植入體內過程主要通過注射方式完成，在該過程中熱致水凝膠快速在植入部位原位形成凝膠，具有使用方便、微創等特點，同時這類水凝膠還具有合成簡單、包埋藥物條件溫和、結構和性能可調控等優點，因此其在生物醫藥領域具有良好的應用前景。

醫用植入材料在藥物緩釋體系、人造骨修復、人造關節修復、心血管支架植入等應用中一般需要長期植入人體內，這些材料會長時間與人體組織發生相互作用，因此檢測植入物在人體內的位置、形態以及降解等信息對臨床診斷和治療具有重要意義。特別對于注射植入體內的熱致水凝膠，判斷熱致水凝膠是否在原位形成凝膠并研究其在體內的形態變化和降解情況對該材料的臨床應用具有極其重要的意義。為實現原位無創地檢測熱致水凝膠，非侵入性的檢測手段是必需的。目前常用的檢測手段有熒光、生物發光、X射線顯影等等，其中X射線顯影是臨床診斷的一個重要手段，它具有非侵入性、低成本、設備簡單等特點。X射線顯影是根據物質吸收X射線的程度顯示物體的構造情況，但是相比于金屬和陶瓷等生物醫用材料，生物醫用高分子材料一般只含有C、N、H、O等原子質量較低的元素，所以一般難以用X射線顯影的方法對其進行檢測。為了使熱致水凝膠具有X射線顯影特性，一般可通過下列兩種方法對熱致水凝膠進行改造或修飾：

(1)通過物理混合X射線造影劑獲得具有X射線顯影特性的熱致水凝膠。該法雖然簡單有效，但是根據已有文獻的報道，物理混合的造影劑容易從水凝膠中快速擴散至周圍組織，而高濃度的造影劑還會對周圍組織產生一定的不利影響；另外，造影劑的過快釋放無法在較長時間尺度內檢測熱致水凝膠的降解情況。

(2)通過共價鍵的方式在分子鏈中引入具有X射線顯影特性的基團。根據已有文獻的報道，此方法可以得到具有穩定X射線顯影性能的體系，并且體系具有較好的生物相容性，但是截止目前還沒有獲得具有X射線顯影特性的兩親性嵌段共聚物熱致水凝膠的相關報道。

本發明通過分子設計，將含碘小分子與兩親性嵌段共聚物通過共價鍵合的方式獲得含碘的兩親性嵌段共聚物。含碘小分子修飾后的含碘嵌段共聚物仍然具備合適的兩親性，能夠溶解于水中，并可自發形成膠束；隨溫度升高膠束進一步聚集成網絡結構，形成物理水凝膠。該熱致水凝膠體系常溫下為流動性良好的溶液，可注射至體內并在體溫下原位形成凝膠，同時該體系在體外和體內均具有良好的X射線顯影效果，其X射線顯影性能優于粉末氧化鋁，使得其在體內與生物組織有較高的對比度，能夠通過3D重構技術獲得熱致水凝膠的立體形貌、體積等物理參數，為體內原位的可視化檢測熱致水凝膠的形態和降解情況提供一種直觀的技術手段。

發明內容

本發明的目的在于提出一類具有兩親特性，且顯影效果好的X射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法。