[發明專利]一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201510052868.0
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104725393B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 閆福林;楊彥霞;閆建偉;蔣燕;賈建偉;尹延彥;冀紫陽;莊方方;殷田田;梁會娟
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應用。

背景技術

癌癥(Cancer)是當前危害人類生命和健康的嚴重疾病之一，目前化療仍是其主要治療手段之一。上個世紀九十年代以來，全世界已經有二百余種抗癌藥物處于研究開發中，已有數十種化療或輔助藥物用于臨床治療，但是大多數藥物只能緩解病情。且現有抗腫瘤藥物大多數是化學合成藥，存在著毒副作用大、易產生耐藥性等問題。所以從自然界中尋找高效低毒的天然抗癌腫瘤活性化合物或進行結構改造合成其衍生物就成為當前抗腫瘤藥物研究中的一個重要趨勢。

巖白菜素(bergemn)為天然植物巖白菜中的主要活性成分，是一種二氫異香豆素類化合物，結構中具有一個內酯環，除巖白菜外也存在于其它植物中，是一種豐富易得的天然單體化合物。本發明所述的巖白菜素是從天然植物鬼燈檠中分離得到，現已經分離出成品(可參考文獻：王俊平,李百華.鬼燈檠中巖白菜素的含量測定[J].中成藥,1991,13(2):31-32.)。其具體的結構如下結構式所示：

本申請設計、合成了一系列結構新穎的巖白菜素衍生物，通過細胞水平抗腫瘤活性測試，我們發現此類化合物有很好的抗腫瘤活性，希望能夠發展成為新的用于癌癥的優良藥物。

發明內容

本發明的第一目的是提供一種巖白菜素的衍生物。

為達到上述目的，具體采用如下的技術方案：

一種巖白菜素的衍生物，具有以下結構，

其中，R₁為苯環、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪鏈中的一種。

優選地，R₁為苯環、苯環上至少一個氫原子被CH₃-O-、-CN、-NO₂、鹵素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、至少一個氫原子被鹵素取代的吡啶基、酯基、C1-C5的烷基或含羥基的脂肪鏈中的一種。

更優選地，R₁為苯環、苯環上一個氫原子被CH₃-O-、-CN、-NO₂、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、一個氫原子被-Cl取代的吡啶基、酯基、C4-C5的烷基或含羥基的脂肪鏈中的一種。

最為本發明的最佳實施方式，巖白菜素的衍生物具有以下結構：

(1)、化合物1是在巖白菜素的苯基上引入炔基所得產物；

(2)、通式Ⅰ在通式Ⅰ中，R₁為-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-COOCH₃、-CH₂COOCH₃、CH₂CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂OH中的一種，下面依次稱為化合物2～17。

本發明的另一目的是提供了巖白菜素衍生物的制備方法，具體的，化合物1的制備方法包括以下步驟：

(1)將巖白菜素、KI和K₂CO₃加入到反應溶劑中，其中，按摩爾比巖白菜素：KI：K₂CO₃為1：(2～5)：(2～5)，攪拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩爾比3-溴丙炔：巖白菜素為(2～5)：1，在室溫至100℃條件下反應至轉化完全(轉化是否完全可以通過TLC檢測確定)；

(2)向步驟(1)所得的反應體系中加入乙酸乙酯和蒸餾水萃取得有機相，所述有機相用飽和食鹽水洗滌，然后用無水NaSO₄粉末干燥；

(3)將步驟(2)所得產物經過濾、濃縮，用硅膠柱層析分離純化，純化時用體積比為5:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液進行洗脫，濃縮洗脫液即得化合物1。

具體的，步驟(1)所述溶劑選自丙酮、DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的一種，其中當溶劑選用NMP時，效果最佳。溶劑的加入量以完全溶解樣品最佳。反應溶劑NMP沸點為203℃，難以蒸?餾除去，且與水溶解性好，可以直接加水萃取除去。

在步驟(2)中，按體積比乙酸乙酯：蒸餾水：溶劑為(5～10)：(5～10):1。

在步驟(2)中，按體積比飽和食鹽水：溶劑為(3～5):1。