[發明專利]一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201510052868.0
• 申請日: 2015-02-02
• 公開（公告）號: CN104725393B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 閆福林;楊彥霞;閆建偉;蔣燕;賈建偉;尹延彥;冀紫陽;莊方方;殷田田;梁會娟
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

1.一種巖白菜素的衍生物，其特征在于，具有以下結構，

其中，R₁為苯環、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪鏈中的一種。

2.根據權利要求1所述的巖白菜素的衍生物，其特征在于，R₁為苯環、苯環上至少一個氫原子被CH₃-O-、-CN、-NO₂、鹵素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、至少一個氫原子被鹵素取代的吡啶基、酯基、C1-C5的烷基或含羥基的脂肪鏈中的一種。

3.根據權利要求1或2所述的巖白菜素的衍生物，其特征在于，R₁為-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-COOCH₃、-CH₂COOCH₃、CH₂CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂OH中的一種。

4.權利要求1-3任一項所述巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，化合物1的制備方法包括以下步驟：

(1)將巖白菜素、KI和K₂CO₃加入到N-甲基吡咯烷酮反應溶劑中，其中，按摩爾比巖白菜素：KI：K₂CO₃為1：(2～5)：(2～5)，攪拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩爾比3-溴丙炔：巖白菜素為(2～5)：1，室溫至100℃條件下反應至轉化完全；

(2)向步驟(1)所得的反應體系中加入乙酸乙酯和蒸餾水萃取得有機相，所述有機相用飽和食鹽水洗滌，然后用無水NaSO₄粉末干燥；

(3)將步驟(2)所得產物經過濾、濃縮，用硅膠柱層析分離純化，純化時用體積比為5:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液進行洗脫，濃縮洗脫液即得化合物1。

5.根據權利要求4所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述溶劑選自丙酮、DMF或NMP中的一種。

6.根據權利要求4或5任一項所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，還包括以下步驟：

在反應容器中加入化合物1和疊氮化合物，按摩爾比化合物1：疊氮化合物為1:(2～5)，然后加入CuSO₄·5H₂O和維生素C鈉，按重量比化合物1：CuSO₄·5H₂O：維生素C鈉為(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：1，最后加入體積比為1:1～1:5的THF與H₂O的混合溶劑或者體積比為1:1～1:5的t-BuOH與H₂O的混合溶劑，使樣品充分溶解，室溫至100℃條件下進行1,3-偶極環加成反應，反應0.5～5h后即得通式Ⅰ所代表的巖白菜素衍生物。

7.根據權利要求6所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，所述疊氮化合物的制備方法包括以下步驟：

(1)在反應容器中加入鹵代化合物與疊氮化鈉，按摩爾比鹵代化合物：疊氮化鈉為1:1～1:5，然后加入DMF使樣品充分溶解，25～100℃條件下反應0.5～12h；

(2)反應結束后向反應液中加入乙醚和蒸餾水進行萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，分出有機相，用無水NaSO₄干燥，過濾，濃縮即得疊氮化合物。

8.根據權利要求7所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，所述鹵代化合物選自溴化芐、4-甲基氯芐、4-乙基氯芐、4-叔丁基氯芐、對甲氧基氯芐、對氟氯芐、對氰基氯芐、對硝基氯芐、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯甲基吡啶、1-溴代異戊烷、溴己烷、溴乙酸甲酯、3-溴丙酸甲酯、4-溴丁酸乙酯或2-溴乙醇中的一種。

9.權利要求1-3任一項所述巖白菜素衍生物在抗癌藥物中的應用。