[發明專利]一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510051927.2
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104592203A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 王一飛;黃云生;劉忠;吳宗文;宋樹勇;汪圣;利奕成
• 申請（專利權）人: 廣州暨南生物醫藥研究開發基地有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/10;A61K31/4725;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞

1.一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于具有式Ⅰ所示的結構：

其中，R₁為烷基；n為自然數。

2.根據權利要求1所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：

所述的R₁為甲基、乙基、丙烷基或環丙烷基。

3.根據權利要求1所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：

所述的n為1～6。

4.根據權利要求1所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：

所述的n為2、3、4或5。

5.根據權利要求1所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：

所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物為具有式Ⅱ所示結構：

其中，n為1～5。

6.權利要求1～5任一項所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制備方法，其特征在于包含如下步驟：

(1)中間體2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成：

①將溴代烷基腈和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應制得2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氫異喹啉；

②將步驟①制得的2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氫異喹啉與四氫鋁鋰還原得到2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；

(2)中間體2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈的合成：

①將5,5-二甲基-1,3-環己二酮和烷基酰氯反應制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-環己二酮；

②將步驟①制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-環己二酮和水合肼反應形成3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-酮；

③將步驟②制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反應得到2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈；

(3)2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成：

①將步驟(1)制得的2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和步驟(2)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈反應制得2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲腈化合物；

②將步驟①制得的2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲腈化合物和雙氧水進行反應，得到最終產物2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，即為2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物。

7.權利要求1～5任一項所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于：

所述的抗腫瘤藥物指權利要求1～5任一項所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其藥用鹽或溶劑化物中的至少一種。

9.根據權利要求8所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于：

所述2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的藥用鹽包括權利要求1～5任一項所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，酒石酸鹽或琥珀酸鹽。

10.根據權利要求7所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于：

所述的抗腫瘤藥物含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。