[發(fā)明專利]一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510051927.2
• 申請(qǐng)日: 2015-01-30
• 公開（公告）號(hào): CN104592203A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王一飛;黃云生;劉忠;吳宗文;宋樹勇;汪圣;利奕成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州暨南生物醫(yī)藥研究開發(fā)基地有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/10;A61K31/4725;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運(yùn)貞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的不懈努力，人類在治療癌癥方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。其中多種藥物在改善癌癥病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命，甚至治療腫瘤方面都有明顯的效果。盡管如此，癌癥仍然被認(rèn)為是“絕癥”，能夠徹底得到治愈或根除的病人少之又少，大多數(shù)癌癥病人仍然經(jīng)歷痛苦的病魔蹂躪，英年早逝。隨著生活環(huán)境的進(jìn)一步惡化，癌癥發(fā)病率不斷增高，研究開發(fā)新型的、有效的、低毒副作用的抗癌類藥物具有巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺點(diǎn)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述方案實(shí)現(xiàn)：

一種2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

其中，R₁為烷基；n為自然數(shù)；

所述的R₁優(yōu)選為甲基、乙基、丙烷基或環(huán)丙烷基；

所述的n優(yōu)選為1～6；

所述的n進(jìn)一步優(yōu)選為2、3、4或5；

所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物優(yōu)選為具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)：

其中，n優(yōu)選為1～5；

所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成路線如下所示：

所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制備方法，包含如下步驟：

(1)中間體2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成：

①將溴代烷基腈和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應(yīng)制得2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氫異喹啉；

②將步驟①制得的2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氫異喹啉與四氫鋁鋰還原得到2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；

(2)中間體2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈(W8)的合成：

①將5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮和烷基酰氯(R₁-CO-Cl，如乙酰氯)反應(yīng)制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮；

②將步驟①制得的3-烷?；?5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮和水合肼反應(yīng)形成3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-酮(W5)；

③將步驟②制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反應(yīng)得到2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈(W8)；

(3)2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成：

①將步驟(1)制得的2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和步驟(2)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氫吲唑-1-)苯甲腈反應(yīng)制得2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲腈化合物；

②將步驟①制得的2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲腈化合物和雙氧水進(jìn)行反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-)烷氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物，即為2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物；

步驟(1)中所述的溴代烷基腈的結(jié)構(gòu)式為：其中，n優(yōu)選為1～5；

所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物中；

所述的抗腫瘤藥物指本發(fā)明所述的2-氨基-4-四氫吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其藥用鹽或溶劑化物中的至少一種；公知的，化合物的溶劑化形式與鹽通常并不影響化合物自身的生物學(xué)活性；

所述化合物的藥用鹽優(yōu)選包括這些化合物的鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽等；