[發明專利]一種鹽酸普拉克索片及其制備方法

在審

• 申請號: 201510051453.1
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104666259A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 何鳳娟;薛超;蔣玲敏;鄒江;楊琰;王文峰;劉蘊秀
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/428;A61K47/32;A61P25/16
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及一種口服固體速釋制劑，具體涉及一種一種鹽酸普拉克索片及其制備方法。

發明背景

鹽酸普拉克索是由德國BoehringerIngelheim公司開發，在1997年5月10日FDA批準普拉克索上市，商品名Mirapex，在美國由BoehringerIngelheim公司與Pharmacia公司共同售賣。

普拉克索，化學名為(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑，分子式為C₁₀H₁₇N₃S，結構式為：

普拉克索是非麥角類衍生物，它的主要優點為：普拉克索高度選擇性的作用與DA-2受體；早期可以單獨使用治療帕金森病，晚期可與多巴胺合用治療帕金森氏病，國外同時對于普拉克索用于治療RLS(restless?leg?syndrome)進行研究，認為是有效的，而且普拉克索對多巴胺的神經有保護作用，神經保護和RLS癥的治療是其獨一無二的優點，可大大延緩病情的發展，保證了患者的健康。口服后，普拉克索迅速吸收，2小時內達到峰值濃度，絕對生物利用度約為90％。?在老年人中消除半衰期為12小時，90％的藥物以原型分泌，主要通過尿液排泄。

普拉克索二鹽酸鹽單水合物為一種高度可溶的化合物，不具有引濕性。在研磨下，結晶變體(單水合物)不發生改變。普拉克索處于固態時非常穩定，然而處于溶液狀態時具有光敏性。

普拉克索速釋(IR)片劑首先在1997年于美國得到批準，在隨后幾年時間內接著在歐盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在東歐、近東及亞洲的國家得到上市批準。上市規格分別為0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg及1.5mg。所用的輔料分別為甘露醇、玉米淀粉、膠體二氧化硅、聚維酮和硬脂酸鎂。

2005年在美國上市的普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑的制造方法產生具有相對穩定存放期的片劑，其中在貯存18個月后約95％的標示平局量的活性成分存在于片劑中。然而CN101505734A介紹了一種制備普拉克索二鹽酸鹽水合物的方法，采用該方法制備的片劑具有好的穩定性，該方法為采用流化床噴霧制粒的方式保證整個工藝處在避光的條件下，并且控制顆粒的水分在1.0％～2.5％之間，避免普拉克索光降解和長期放置的降解。

我們在進行鹽酸普拉克索片的研究的時候，發現市面上能夠買到的淀粉存在較大的雜質峰(見圖1)。由于鹽酸普拉克索劑量小，淀粉對其有關物質測定存在很大干擾。根據原研產品選擇玉米淀粉作為填充劑和崩解劑，其在相應的有關物質檢測條件下產生相對較多的未知雜質峰。為了避免輔料對于有關物質檢測產生不必要的干擾，我們?采用微晶纖維素取代了淀粉的填充劑功能，采用其他崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮取代淀粉作為崩解劑。但是我們發現，將崩解劑更改為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉時，鹽酸普拉克索片在純水的介質中無法溶出完全。原因可能是這兩種崩解劑含有鈉鹽，解離產生陰離子，與普拉克索堿的陽離子發生吸附導致。我們還選擇了非離子型的交聯聚維酮作為崩解劑，雖然在水中的溶出合格，但是我們發現在加速穩定性放置過程中氧化降解有關物質增長特別快，在對輔料的分析中我們驚奇的發現交聯聚維酮中過氧化物指標控制高達400ppm。然而，交聯聚維酮中的過氧化物的產生又無法避免。在經過不斷嘗試和大量實驗篩選后，我們最終找到了一種低過氧化值的交聯聚維酮，即滿足了溶出特征的要求，又滿足了良好的貯存穩定性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有理想溶出特征，同時穩定性良好的鹽酸普拉克索片。

本發明所述鹽酸普拉克索片，由以下重量百分比的原料制成：

其中，崩解劑選自：交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉或者交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種混合，優選交聯聚維酮。

其中，所述交聯聚維酮中過氧化物小于400ppm，優選過氧化物小于350ppm，最優選過氧化物小于50?ppm。

本發明所述所有原輔料，包括交聯聚維酮可以在市場上購買到，也可以通過現有技術制備得到。

優選的，本發明所述鹽酸普拉克索片，由以下重量百分比的原料制成：

其中，所述交聯聚維酮中過氧化物含量小于350ppm，或者小于50?ppm。

本發明的另一個目的在于提供鹽酸普拉克索片的制備方法。

本發明所述制備方法，包括以下步驟：