[發(fā)明專利]一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510050357.5
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104666303B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉思川;李全學(xué);廖孝曙;逯佩榮;劉志軍;黃松生;萬陽浴;程志鵬;葛均友;陳楊柳;尋中華;李泉;曹正操;王洋
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南科倫制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61K9/19;A61P31/22
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于冷凍干燥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝。

背景技術(shù)

更昔洛韋是FDA批準的第一個治療巨細胞病毒感染的藥物，也是首選藥，最廣譜的抗DNA病毒藥物之一，可選擇性抑制皰疹病毒的復(fù)制，是世界上第一個被批準專門用于治療及預(yù)防CMV感染的藥物。更昔洛韋對單純皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)及人類乳頭瘤病毒(HPV)等均有很強的抗病毒作用，適用于免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發(fā)巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期的治療。亦可用于接受器官移植的患者預(yù)防巨細胞病毒感染及用于巨細胞病毒血清試驗陽性的艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細胞病毒疾病。目前在國內(nèi)市場，更昔洛韋是治療皰疹病毒感染的主要藥物，占到抗皰疹病毒藥物用藥金額的一半以上。

上市的更昔洛韋注射制劑有注射液和凍干粉針，更昔洛韋凍干粉針可以顯著增加成品的穩(wěn)定性，同時也更便于運輸。然而，目前應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中的工藝在制備注射用更昔洛韋的過程中，由于更昔洛韋配制藥液本身成分，導(dǎo)致凍干過程熱能傳遞和釋放困難，很難在減少熔融和縮短冷凍干燥的周期間取得平衡，并且隨著板層溫度的升高，更昔洛韋粉針劑易出現(xiàn)分層、下層骨架和凍干微結(jié)構(gòu)塌陷等產(chǎn)品外觀不合格的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝，采用本發(fā)明凍干工藝制備得到更昔洛韋凍干粉針劑產(chǎn)品外觀飽滿。

本發(fā)明提供了一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝，包括：

將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過預(yù)凍、升華干燥和解析干燥，得到更昔洛韋凍干粉針劑；

所述預(yù)凍為：將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過第一預(yù)凍、加壓和第二預(yù)凍；所述第一預(yù)凍的溫度為-3～3℃，所述加壓的壓力為0.1MPa～0.2MPa，第二預(yù)凍的溫度為-25～-30℃。

優(yōu)選的，所述升華干燥的真空度﹤0.30mbar。

優(yōu)選的，所述解析干燥的真空度﹤0.30mbar。

優(yōu)選的，所述升華干燥包括第一升華干燥、第二升華干燥、第三升華干燥、第四升華干燥和第五升華干燥。

優(yōu)選的，所述第一升華干燥的溫度為-30℃～-10℃，干燥時間為3～5h。

所述第二升華干燥的溫度為-10℃～0℃，干燥時間為2～4h。

所述第三升華干燥的溫度為0℃，干燥時間為1～3h。

所述第四升華干燥的溫度為0℃～10℃，干燥時間為6～8h。

所述第五升華干燥的溫度為10℃～20℃，干燥時間為5～7h。

優(yōu)選的，所述解析干燥的溫度為37℃～45℃，干燥時間為3～5h。

優(yōu)選的，所述解析干燥的干燥速度為6～10℃/h。

優(yōu)選的，所述更昔洛韋注射液包括更昔洛韋和注射用水。

優(yōu)選的，所述更昔洛韋與注射用水的質(zhì)量比為1:8。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝，包括：將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過預(yù)凍、升華干燥和解析干燥，得到更昔洛韋凍干粉針劑；所述預(yù)凍為：將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過第一預(yù)凍、加壓和第二預(yù)凍；所述第一預(yù)凍的溫度為-3～3℃，所述加壓的壓力為0.1MPa～0.2MPa，第二預(yù)凍的溫度為-25～-30℃。本發(fā)明將更昔洛韋注射液經(jīng)過兩次預(yù)凍，并在兩次預(yù)凍間進行了加壓操作，使更昔洛韋注射液瞬間全部結(jié)晶，防止產(chǎn)品在解析干燥過程水分的殘留，且減少藥液中溶質(zhì)遷移時間，使上下結(jié)構(gòu)一致，大大縮短凍干時間，改變了制品上表面粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下層蜂窩狀現(xiàn)象，保證產(chǎn)品外觀的飽滿性，加強了凍干產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的緊密性，避免了產(chǎn)品的出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象，提高了產(chǎn)品的凍干效率。

結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的更昔洛韋粉針劑呈現(xiàn)白色疏松塊狀物或粉末，骨架完整，凍干過程更昔洛韋的損失率小于0.7％。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種注射用更昔洛韋的冷凍干燥工藝，包括：

將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過預(yù)凍、升華干燥和解析干燥，得到更昔洛韋凍干粉針劑；

所述預(yù)凍為：將更昔洛韋注射液依次經(jīng)過第一預(yù)凍、加壓和第二預(yù)凍；所述第一預(yù)凍的溫度為-3～3℃，所述加壓的壓力為0.1MPa～0.2MPa，第二預(yù)凍的溫度為-25～-30℃。

本發(fā)明所提供的更昔洛韋注射液按照以下處方量進行配置：

更昔洛韋????250g，

注射用水????2000ml。

上述劑量的注射液可分裝制得1000支更昔洛韋注射液。

具體配制方法為：