[發(fā)明專利]氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物的合成及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510048515.3
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104557990A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪魯彬;刁國旺;孫云;王娟;劉暢
• 申請（專利權(quán)）人: 揚州大學(xué)
• 主分類號: C07F3/06
• 分類號: C07F3/06;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務(wù)所 32106
• 代理人: 江平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗癌技術(shù)領(lǐng)域，特別是抗癌用氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物。

背景技術(shù)

當今社會，高致死率的惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康的頭號殺手，因此世界各國高度重視癌癥預(yù)防與治療。目前臨床上普遍采用化學(xué)治療、手術(shù)治療以及放射線治療等手段治療腫瘤，但因化療藥物仍存在嚴重的毒副作用、腫瘤耐藥性，手術(shù)治療不徹底等問題，因此開發(fā)高效、低毒、廣譜、高選擇性的抗癌藥物成為長期的戰(zhàn)略目標。

1969年，美國化學(xué)家Rosenberg首次發(fā)現(xiàn)順鉑(cisplatin)具有抗腫瘤活性，隨后1979年，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準了順鉑作為第一個治療癌癥的無機藥物應(yīng)用于臨床。此后其他鉑配合物作為抗腫瘤藥物相繼上市和應(yīng)用于臨床。但是鉑類配合物也存在許多缺點：藥物水溶性差；且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴重的腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性及胃腸道毒性，長期用藥治療腫瘤易產(chǎn)生耐藥性。因而促使科研工作者突破傳統(tǒng)鉑類配合物結(jié)構(gòu)理念，研究開發(fā)新型的金屬配合物作為抗癌腫瘤藥物受到廣泛關(guān)注，其中金屬-氨基多酸配合物和含有鄰菲羅啉芳香環(huán)配體的配合物發(fā)揮出獨特的作用。

由于氨基多羧酸的組成結(jié)構(gòu)與氨基酸相近，其羧基不僅可以與核酸的糖羥基相互作用，還可以通過提供其氨基和羧基與部分蛋白質(zhì)之間作用作為識別要素從而達到選擇性控制金屬配體與DNA堿基之間的識別過程，而鄰菲羅啉具有較大的剛性芳香環(huán)，鄰菲羅啉衍生物具有芳香性，由于它的芳香環(huán)上的氮原子的孤對電子對能和過渡金屬起到很強的配位作用，使其成為合成新的化合物的母體。其衍生物的配合物成為研究核酸二級結(jié)構(gòu)和設(shè)計以核酸為靶向抗癌藥物的一類重要的化合物。目前尚未有鄰菲羅啉亞氨基二乙酸鋅配合物的結(jié)構(gòu)和其具有抗癌活性的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種具有抗癌活性的氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物。

本發(fā)明由氨基多羧酸和鄰菲羅啉兩種配體共同和鋅金屬離子配位形成的金屬配合物，所含配體結(jié)構(gòu)為：

其中： R為H或CH₂COOH或。

上述氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物的制備方法是：在反應(yīng)體系的pH值為2～6的條件下，將氨基多羧酸、鄰菲羅啉和鋅鹽在水相中加熱攪拌反應(yīng)，取結(jié)晶物，即為氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物；所述氨基多羧酸為亞氨基二乙酸(IDA)或氨三乙酸(NTA)或丙二胺四乙酸（PDTA）。

本發(fā)明制備工藝簡單，并發(fā)現(xiàn)取得的氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物對肝癌、乳腺癌等腫瘤具有抑制活性。

另外，本發(fā)明所述鄰菲羅啉、氨基多羧酸、鋅鹽的物質(zhì)量摩爾比為（1.0～2.0）：（1.0～2.5）：（1.5～2.5）。一般控制配體的物質(zhì)量等于或者小于金屬離子的物質(zhì)量，以便在溶液中形成金屬配合物。

本發(fā)明優(yōu)選的反應(yīng)體系的pH值為2～4，使該反應(yīng)體系的pH值維持在酸性條件下，更利于配合物結(jié)晶。

所述鋅鹽可以選自硝酸鋅（ZnNO₃）、硫酸鋅 （ZnSO₄）或氯化鋅 (ZnCl₂)。不同的金屬鋅鹽不僅提供鋅離子作為金屬鋅源，同時負離子如何硝酸根、硫酸根、氯離子可能參與到配位過程中。

加熱攪拌反應(yīng)的溫度條件為50～85℃。更加優(yōu)選的加熱攪拌溫度條件為75～85℃。較高溫度有利于配位反應(yīng)過程，并影響配位平衡。

加熱攪拌反應(yīng)的時間為0.5～2.5 h。更加優(yōu)選的方案是：攪拌反應(yīng)時間為1～1.5。反應(yīng)時間對配位與鋅的配位也有影響。

本發(fā)明氨基多羧酸鄰菲羅啉鋅配合物具有較強抗癌活性，可作為原料制備治療肝癌（7721，HepGe 2）、乳腺癌(MDA-MB-231)藥物，與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的配合物具有抗癌活性高、毒副作用小、配合物結(jié)晶析出時間快、水溶性好、純度高、原料成本低、制備方法簡單等特點。

附圖說明

圖1為鄰菲羅啉亞氨基二乙酸鋅配合物對肝癌7721、肝癌HepGe2和乳腺癌MDA-MB-231細胞的生長抑制作用效果圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例和實驗例，對本發(fā)明作進一步地詳細說明，但保護范圍不被此限制。

本發(fā)明所用原料的純度只要達到化學(xué)純以上即可，來源均可從市場購得。所使用氨三乙酸、丙二胺四乙酸、亞氨基二乙酸、六水合硝酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、1, 10-鄰菲羅啉都購自中國醫(yī)藥集團上海化學(xué)試劑公司。