[發明專利]一種卡培他濱雜質乙酰縮合物的合成方法

在審

• 申請號: 201510047814.5
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104628804A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 林子琦;閻君;白冰;王化錄;曹翠
• 申請（專利權）人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司 22204
• 代理人: 孫國振

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及乳腺癌、直腸癌、結腸癌和胃癌的治療藥物卡培他濱的乙酰縮合物雜質2',3'-O-羰基-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶的合成方法。

背景技術：

卡培他濱是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-?氟尿嘧啶的前體藥物，對腫瘤細胞具有選擇性作用，可以作為口服細胞毒性制劑。

卡培他濱其本身并無細胞毒性，但可以在體內酶的作用下經三步轉化為具有細胞毒性的5-?氟尿嘧啶。與卡培他濱代謝相關的酶在腫瘤組織中的濃度較正常組織高，從而使其具有對腫瘤細胞的選擇性細胞毒性。適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌和胃癌的治療。

由于因卡培他濱的生物活性強，其乙酰縮合物也具有一定的生物活性，控制其的含量，對提高產品質量有重大意義。卡培他濱乙酰內酯其結構式為：2',3'-O-羰基-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核甘。

關于卡培他濱制備的專利文獻比較多，都詳細地描述了卡培他濱的制備工藝，但沒有記載關于雜質的合成、分析、檢測，以實現對藥品質量的控制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種卡培他濱雜質乙酰縮合物“2',3'-O-羰基-5'-脫氧-5*氟--N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶”的合成方法，通過該方法獲得作為乳腺癌、直腸癌、結腸癌和胃癌的治療藥物卡培他濱雜質分析的高純度的異構體雜質化合物。

本發明的合成方法包括以下步驟：

Ⅰ、向5-氟胞嘧啶

加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50～110℃條件下反應5～8h，反應完成后濃縮反應液。再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降溫至-10～0℃，滴加四氯化錫二氯甲烷溶液。滴加完畢反應5～12h。反應完成后用碳酸氫鈉水溶液或三乙胺調節pH值4～5，經二氯甲烷或三氯甲烷萃取，濃縮后得縮合物；

其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分別為5-氟胞嘧啶質量的2～9和1～10，2～12

2、向步驟1得到的縮合物中加入氯甲酸正戊脂

二氯甲烷和吡啶，-20～25℃反應1～4h，用鹽酸調節pH值4～6，分層，有機層再濃縮得油狀物；

其中，氯甲酸異戊脂加入量為與步驟1中所用的5-氟胞嘧啶質量比為1～3，二氯甲烷和吡啶的加入量分別為5-氟胞嘧啶質量體積比為7～4和1～3；

3、向步驟2得到的縮合物中加入醋酸酐，加熱回流2-20h，在減壓蒸出醋酸酐，加入水和三氯甲烷萃取，濃縮三氯甲烷層得油狀物。

醋酸酐的加入量分別為5-氟胞嘧啶質量體積比的1～9。

4、將步驟3所得油狀物過硅膠柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脫將其分離，收集終產物，濃縮，得類白色化合物。

對步驟4所得類白色化合物采用核磁共振對結構進行分析后確認為高純度卡培他濱乙酰縮合物2',3'-O-羰基-5'-脫氧-5*氟--N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶。采用高效液相色譜儀進行純度測定后，其純度大于99.0%。

本發明的積極效果是得到了純度較高的卡培他濱乙酰縮合物。將其作為已知雜質用于卡培他濱的質量分析中，明確樣品中雜質位置，考察雜質與樣品間分離度，使分析方法更加準確。本發明條件溫和，合成步驟簡單，產品質量穩定，實驗操作簡單，制備樣品純度較高。

具體實施方式：

實施例1

稱取5-氟胞嘧啶25.0g置500ml三頸瓶中，向其中加入甲苯55ml，六甲基二硅胺2ml，?110℃加熱回流6.5h，反應完成后濃縮反應液。再加入三乙酰核糖26.0g和二氯甲烷200ml降溫至-10～0℃，滴加四氯化錫20ml和二氯甲烷50ml的混合溶液，反應8h，用碳酸氫鈉水溶液調節pH至4～5，再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，旋蒸濃縮后得縮合物。

向縮合物中加入氯甲酸正戊脂30mlg、二氯甲烷100ml、吡啶20ml，-15℃反應2h，用鹽酸調節pH4-6，分層，有機層濃縮得油狀物。

向油狀物中加入加入醋酸酐100ml，加熱回流15h，在減壓蒸出醋酸酐，加入水450ml和三氯甲烷400ml萃取，200ml水洗三次。濃縮三氯甲烷層得油狀物，經二氯甲烷萃取，濃縮后得油狀物。