[發明專利]沃替西汀的天冬氨酸鹽或其水合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510047703.4
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN104610195B
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發明（設計）人: 胡秀榮;周新波
• 申請（專利權）人: 上虞京新藥業有限公司;浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/495;A61P25/24;A61P1/16;A61P37/00;A61P9/04
• 代理公司: 杭州新源專利事務所(普通合伙)33234
• 代理人: 李大剛,孫玉英

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及沃替西汀的天冬氨酸鹽、制備方法及其用途。

背景技術

重性抑郁障礙(Major depressive disorder，MDD)是一種常見的情緒障礙，在世界范圍內廣泛流行，給個人和家庭造成巨大危害，嚴重影響社會經濟發展。目前抗抑郁劑包括三環類抗抑郁劑(TCA)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、可逆性、可選擇性單胺氧化酶抑制劑(RIMA)、選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)和選擇性5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。

沃替西汀(Vortioxetine)，化學名稱為1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，是由Takeda Pharma(武田)公司研發的抗抑郁藥，主要治療CNS相關的疾病，于2013年9月，由美國FDA批準以商品名“Brintellix”上市，該藥可抑制5-羥色胺再攝取，具有5-HT_1A受體激動劑、5-HT_1B受體部分激動劑及5-HT₃、5-HT_1D及5-HT₇受體拮抗劑的作用；該藥作用的多樣性使其在幾個系統中的神經傳遞產生調節作用，主要調節五羥色胺，推測也可調節去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統，作為第一個具備多種藥效活性的抗抑郁藥物，預計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。

沃替西汀在水中溶解度僅只有0.1mg/ml，因而受極低的生物利用度所困擾。CN101472906B報道出12種鹽型以增加其溶解度，包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽等；其中甲磺酸鹽溶解度最大，氫溴酸鹽居第二，但是甲磺酸鹽吸濕性非常大(在相對濕度為80％的環境中，其吸收大約8％的水)，因此，藥用鹽型優選氫溴酸鹽。WO2014044721A1和CN101472906B報道了氫溴酸鹽的5種晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶劑化合物，其中β晶型作為專利CN101472906B保護的藥用晶型。但是沃替西汀的氫溴酸鹽等鹽可能具有不利的或甚至有害性質的非活性的陰離子，進而可能對人體產生損傷。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種沃替西汀的天冬氨酸鹽或其水合物，本發明具有水溶性好、吸濕性小、純度高、穩定性好、適于工業化大生產和適于長期儲存的效果。

本發明還提供了沃替西汀的天冬氨酸鹽或其水合物的制備方法、用途以及用其制備的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下：本發明提供了沃替西汀的天冬氨酸鹽或其水合物。

所述的沃替西汀，化學名稱為：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪，商品名為：Brintellix，分子式為C₁₈H₂₂N₂S，其結構式如下式所示；

所述的氨基酸為天冬氨酸，分子式為C₄H₇NO₄，其結構式如下式所示：

上述的沃替西汀的天冬氨酸鹽的制備方法，是將沃替西汀溶于溶劑中，加入等摩爾比的天冬氨酸反應得到成品。

上述的沃替西汀的天冬氨酸鹽的制備方法中，將摩爾比為1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到溶劑中反應，反應中沃替西汀的重量(g)和溶劑的體積(ml)的比為1:5～40；加熱回流溶解，溶解的溫度在50～80℃；溶解澄清后，0～60℃靜置或攪拌析晶，1～72小時后有白色塊狀晶體析出，抽濾，移至真空干燥箱中，40～50℃真空干燥2～3小時，得到沃替西汀天冬氨酸鹽。

上述的沃替西汀的天冬氨酸鹽中，所述的沃替西汀的天冬氨酸鹽為無水晶型，其熱重圖譜顯示其結構中不含溶劑(包括水)(圖6)，具有圖8所示的X射線衍射圖，其特征衍射譜線用衍射角2θ(單位：°)表示為：3.68，7.33，9.18，11.02，13.38，13.88，15.16，16.14，16.96，20.26等。

前述的沃替西汀的天冬氨酸鹽的制備方法，將摩爾比為1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到有機溶劑反應，反應中沃替西汀的重量(g)：有機溶劑的體積(ml)為1:1～20，加熱回流溶解2h，溶解的溫度在30～80℃，攪拌2h；攪拌后降溫至40～60℃靜置或攪拌析晶0.5～24h即有晶體析出。