[發明專利]一種JAK/STAT3磷酸化抑制劑及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201510046551.6
• 申請日: 2015-01-29
• 公開（公告）號: CN104725398B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 楊威;牛玉強
• 申請（專利權）人: 楊威;牛玉強
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/12;A61P31/22;A61P29/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,趙靜

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種JAK/STAT3磷酸化抑制劑及其制備方法與用途。

背景技術

信號轉導及轉錄激活因子3(Signal?transducers?and?activators?of?transcription?3,STAT3)是細胞信號轉導及轉錄激活因子家族中的一員，是細胞因子及生長因子受體信號下游效應器，受上游受體激酶以及JAKs家族激酶的影響。STAT3的活化依賴于酪氨酸705位(Tyr705)的磷酸化，磷酸化的STAT3與另一個STAT3的SH2結構域相互作用形成二聚體，進而轉入細胞核與特異性的DNA啟動子序列結合從而調控與細胞增殖及凋亡等重要功能基因的表達。JAK/STAT3在許多癌癥和免疫性疾病中都持續性的高表達，阻斷JAK/STAT3的功能可以導致腫瘤細胞的死亡，有效抑制腫瘤組織的生長，還可以改善自身免疫相關疾病的癥狀。近年來，JAK/STAT3已經成為一個治療疾病重要的靶點。

JAK/STAT3途徑在其它疾病中的重要性：已經在多種自身免疫和炎性疾病中證明了JAK/STAT3被多種細胞因子如白細胞介素6(IL6)激活。近來已經揭示：JAK/STAT3途徑通過其在產生TH17T細胞響應中的基本作用促進了病理學免疫應答。此外，JAK/STAT3途徑介導的炎癥是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、骨質疏松癥(osteroprorosis)、2型糖尿病和癡呆的常見起因。因此，JAK/STAT3抑制劑可用于預防和治療自身免疫疾病和炎性疾病以及由炎癥引起的上文所列的其它疾病。

另外，最近研究表明JAK/STAT3可以作為一個比較重要的抗病毒靶點。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種化合物及其制備方法。

本發明所提供的化合物，其結構式如式I所示：

上述式I中，X選自S或O；Y和Z獨立地選自N或CH；R₁為C3-C6環烷基，如環丙基、環戊基或環己基。

具體地，所述式I所示化合物為下述化合物：

上述式I所示化合物藥學上可接受的鹽或水合物也屬于本發明的保護范圍。

其中，所述鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。

所述無機酸鹽選自下述任意一種無機酸形成的鹽：鹽酸、硫酸和磷酸。

所述有機酸鹽選自下述任意一種有機酸形成的鹽：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、檸檬酸和對甲苯磺酸。

本發明所提供的式I所示化合物是按照包括下述步驟的方法制備得到的：

在縛酸劑存在下，將式Ⅲ所示化合物與式Ⅳ所示化合物進行反應，得到式I所示化合物；

上述式Ⅲ中，R₁為C3-C6環烷基，如環丙基、環戊基或環己基。

上述式Ⅳ中，L表示離去基團如Cl、Br、I、OTos(對甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酸基)；

X選自S或O；Y和Z獨立地選自N或CH。

上述方法中，所述縛酸劑為有機胺，如N,N-二異丙基乙胺。

所述縛酸劑與式Ⅳ所示化合物的摩爾比為1.5-1:1，如1.1:1。

所述式Ⅲ所示化合物與式Ⅳ所示化合物的摩爾比為1:1-1.5。

所述反應的溫度為100℃-150℃，所述反應的時間為1h-5h。

本發明的另一個目的是提供式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物的用途。

本發明所提供的式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物的用途是其在下述方面的應用：

1)在制備JAK/STAT3磷酸化抑制劑中的應用；2)在制備真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑中的應用；3)在制備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用；4)在制備預防和/或治療炎癥藥物中的應用；5)在制備預防和/或治療自身免疫性疾病藥物中的應用；6)在制備預防和/或治療病毒感染藥物中的應用。

所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞可為血液腫瘤細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、橫紋肌瘤細胞、宮頸癌細胞、前列腺癌細胞或神經膠質瘤細胞。

所述癌細胞具體可為人肝胚細胞瘤細胞株HepG2、人肺癌細胞株A549、人惡性胚胎橫紋肌瘤細胞RD和人宮頸癌細胞株HeLa。

所述腫瘤為癌；所述癌具體可為血液癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、橫紋肌癌、前列腺癌和神經膠質瘤。

所述病毒具體可為肝炎病毒、人巨細胞病毒、新城疫病毒、皰疹病毒，具體可為丙型肝炎病毒。