[發明專利]一種紅景天苷的合成方法

在審

• 申請號: 201510043737.6
• 申請日: 2015-01-28
• 公開（公告）號: CN104725440A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 吳天泉;卿靜;李許剛;朱思齊;張瑤芳;錢建雄;劉紅霞
• 申請（專利權）人: 長沙學院
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 四川君士達律師事務所 51216
• 代理人: 芶忠義

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種紅景天苷的合成方法。

背景技術

隨著人類生活節奏的日益加快和現代信息手段的日益普及，疲勞及輻射已是人類所普遍面臨的嚴峻問題。人類生活的環境中普遍存在著各種射線和放射性物質，通過飲食和空氣進入體內的放射性核素更不容忽視。輻射可引起急慢性輻射損傷、輻射誘變和輻射致癌。而現代快節奏的生活和工作壓力可導致長期的疲勞，進而導致機體代謝紊亂，引起各種疾病。而且疲勞亦可加重機體輻射損傷程度。目前針對這兩類問題并沒有特效的解決方法。

目前國內外的輻射防護劑主要有以下幾類：氨巰基化合物、硫辛酸類化合物、雌激素類化合物、細胞因子、植物多糖及中藥復方等。由于前幾種藥物毒副作用較大，天然植物成分的研究目前已成為熱點。現有的作用機理不同的輻射防護劑可顯著提高小嚙齒動物的輻射防護程度，并控制毒性在可接受的水平內，但對大哺乳動物防護能力較差或毒性較高，因此迫切需要繼續探索新的有效而低毒的輻射防護劑。

紅景天苷(Salidroaide)屬苷類化合物。苷類(glycosides)亦稱苷或配糖體，是由糖或其衍生物與苷元脫水形成的一類化合物。它通過改善T-細胞免疫而使免疫系統恢復正常。可提升機體對感染逐漸發展所積聚成的毒的抵抗能力；還被用于消除憂郁感，紅景天被用以提升人的精神狀態，成為那些生活在因月份周期延長，而得不到足夠陽光照射的國家和季節的人的寶貴醫藥；另外還具保護心血管功效，紅景天提取物顯示可緩和壓力所致心血管組織損傷和功能紊亂，防止在急凍狀態下因周圍環境壓力繼發的心臟收縮力下降和有助于穩定收縮性。近來許多研究表明紅景天苷可有效地清除自由基，對電離輻射所造成的自由基損傷具有明顯的保護作用。

紅景天苷是由糖或糖的衍生物，如氨基酸，糖醛酸等與另一非糖物質(稱為苷元或配基，aglycone或genin)通過糖的半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水形成的一類化合物，糖苷化反應是提高其生物活性的主要修飾方法，可以增大化合物的水溶性和導向性，降低毒性，改進藥理學性質。目前使用的糖類化合物藥物已超過500種，包括各種抗生素、核苷、多糖、糖脂等，幾乎用于所有疾病的治療。但是國外專門用于抗疲勞的中藥未見上市，多為食品添加劑，國內上市產品較多，但主要是保健食品，化學單體藥物和植物中的單體化合物作為抗疲勞新藥上市者尚未見報道。

目前國內有許多中藥研究工作者在提取紅景天有效成分，主要有水提法、微波法和醇提法等，但由于資源有限，無法滿足市場需求因此國內許多學者對紅景天苷的合成進行了廣泛大量的研究，主要的合成方法有紀淑芳等以對氨基苯乙醇經重氮化，水解合成對羥基苯乙醇再與四乙酰溴代葡萄糖反應得到目標分子；李國青等則以對羥基苯乙酸乙酯為原料經羥基保護，羧基還原，與四乙酰溴代葡萄糖反應再脫保護基得產品；張三奇等則從對溴苯酚出發經羥基保護，格氏反應，與四乙酰溴代葡萄糖反應再脫保護基得產品。上述合成路線仍存在一些不盡如人意的地方，如實驗條件苛刻、合成路線長副反應較多，產品難于分離純化等，從而導致紅景天苷價格非常高。目前該產品原料價高達10多萬每公斤，價格過于昂貴在很大程度上抑制了市場對該產品的需求。

發明內容

本發明提供了一種紅景天苷的合成方法，通過合成工藝路線簡化，提高反應選擇性，較大幅度地降低紅景天苷的生產成本，更好地滿足人類對其日益增長的需求。

本發明采用如下技術方案：

本發明的紅景天苷的合成方法以對羥基苯乙醇為原料，先將羥基用甲氧基氯甲醚(MOMCl)或苯磺酰氯、苯甲酰氯等保護，再將葡萄糖酰化溴代制備四乙酰溴代葡萄糖，然后將保護的對羥基苯乙醇與四乙酰溴代葡萄糖在超氧化鉀或三乙胺等有機堿、硝酸銀、碳酸銀等存在下發生反應，在甲醇中通氯化氫氣體將保護基脫除，具體步驟如下：

(1)四乙酰溴代葡萄糖的合成：

將無水葡萄糖、乙酸酐和催化劑高氯酸在0～10℃時混合均勻，半小時后升溫至30～50℃,保溫4～6h，后加入紅磷，在5～15℃滴加溴素，保溫半小時，緩慢加水，在室溫反應2～5小時，，反應完成后，迅速將反應液以二氯甲烷萃取，合并有機層并冰水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾回收二氯甲烷得粘稠固體，加入粘稠固體三倍量無水乙醚溶解，靜置過夜，得白色針狀晶體，抽濾，真空干燥得產品四乙酰溴代葡萄糖；收率80～95％，純度高于95％。

(2)對羥基苯乙醇酚羥基保護：